Vpr 通过提前激活 SLX4 复合物促进 G2/M 期阻滞并逃避先天免疫感应。

Premature activation of the SLX4 complex by Vpr promotes G2/M arrest and escape from innate immune sensing.

机构信息

Institut de Génétique Humaine, Laboratoire de Virologie Moléculaire, CNRS UPR1142, Montpellier 34000, France.

出版信息

Cell. 2014 Jan 16;156(1-2):134-45. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.011. Epub 2014 Jan 9.

DOI:10.1016/j.cell.2013.12.011

Abstract

The HIV auxiliary protein Vpr potently blocks the cell cycle at the G2/M transition. Here, we show that G2/M arrest results from untimely activation of the structure-specific endonuclease (SSE) regulator SLX4 complex (SLX4com) by Vpr, a process that requires VPRBP-DDB1-CUL4 E3-ligase complex. Direct interaction of Vpr with SLX4 induced the recruitment of VPRBP and kinase-active PLK1, enhancing the cleavage of DNA by SLX4-associated MUS81-EME1 endonucleases. G2/M arrest-deficient Vpr alleles failed to interact with SLX4 or to induce recruitment of MUS81 and PLK1. Furthermore, knockdown of SLX4, MUS81, or EME1 inhibited Vpr-induced G2/M arrest. In addition, we show that the SLX4com is involved in suppressing spontaneous and HIV-1-mediated induction of type 1 interferon and establishment of antiviral responses. Thus, our work not only reveals the identity of the cellular factors required for Vpr-mediated G2/M arrest but also identifies the SLX4com as a regulator of innate immunity.

摘要

HIV 辅助蛋白 Vpr 能强力阻断细胞周期的 G2/M 期转换。在此，我们发现 G2/M 期阻滞是由于 Vpr 过早激活结构特异性内切酶（SSE）调节子 SLX4 复合物（SLX4com）所致，这一过程需要 VPRBP-DDB1-CUL4 E3 连接酶复合物的参与。Vpr 与 SLX4 的直接相互作用诱导 VPRBP 和激酶活性的 PLK1 募集，增强 SLX4 相关的 MUS81-EME1 内切酶对 DNA 的切割。不能与 SLX4 相互作用或不能诱导 MUS81 和 PLK1 募集的 G2/M 期阻滞缺陷型 Vpr 等位基因。此外，SLX4、MUS81 或 EME1 的敲低抑制了 Vpr 诱导的 G2/M 期阻滞。此外，我们发现 SLX4com 参与抑制自发和 HIV-1 介导的 1 型干扰素的诱导和抗病毒反应的建立。因此，我们的工作不仅揭示了 Vpr 介导的 G2/M 期阻滞所需的细胞因子的身份，还确定了 SLX4com 是先天免疫的调节剂。