Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Shandong University , Ji'nan, Shandong 250012, P. R. China.
J Med Chem. 2014 Apr 24;57(8):3324-41. doi: 10.1021/jm401877m. Epub 2014 Apr 15.
In our previous study, we designed and synthesized a novel series of N-hydroxycinnamamide-based HDAC inhibitors (HDACIs), among which the representative compound 14a exhibited promising HDACs inhibition and antitumor activity. In this current study, we report the development of a more potent class of N-hydroxycinnamamide-based HDACIs, using 14a as lead, among which, compound 11r gave IC50 values of 11.8, 498.1, 3.9, 2000.8, 5700.4, 308.2, and 900.4 nM for the inhibition of HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC4, HDAC6, and HDAC11, exhibiting dual HDAC1/3 selectivity. Compounds 11e, 11r, 11w, and 11y showed excellent growth inhibition in multiple tumor cell lines. In vivo antitumor assay in U937 xenograft model identified compound 11r as a potent, orally active HDACI. To the best of our knowledge, this work constitutes the first report of oral active N-hydroxycinnamamide-based HDACIs with dual HDAC1/3 selectivity.
在我们之前的研究中，我们设计并合成了一系列新型的 N-羟基肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs），其中代表性化合物 14a 表现出有前景的 HDACs 抑制和抗肿瘤活性。在本研究中，我们报告了一类更有效的 N-羟基肉桂酰胺类 HDACIs 的开发，以 14a 为先导化合物，其中化合物 11r 对 HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC4、HDAC6 和 HDAC11 的抑制作用的 IC50 值分别为 11.8、498.1、3.9、2000.8、5700.4、308.2 和 900.4 nM，表现出双重 HDAC1/3 选择性。化合物 11e、11r、11w 和 11y 在多种肿瘤细胞系中表现出优异的生长抑制作用。在 U937 异种移植模型中的体内抗肿瘤试验中，鉴定出化合物 11r 是一种有效的、具有口服活性的 HDACI。据我们所知，这是首次报道具有双重 HDAC1/3 选择性的口服活性 N-羟基肉桂酰胺类 HDACIs。
