特发性肺纤维化中的痰液生物标志物：胰岛素样生长因子结合蛋白-2、白细胞介素-8和基质金属蛋白酶-7基因表达及蛋白水平升高的证据。
Sputum biomarkers in IPF: Evidence for raised gene expression and protein level of IGFBP-2, IL-8 and MMP-7.
作者信息
Guiot J, Henket M, Corhay J L, Moermans C, Louis R
机构信息
Pneumology Department, CHU Liège, Liège, Belgium, CHU Liège, Pneumology Department, Domaine universitaire du Sart-Tilman, Liège, Belgium.
出版信息
PLoS One. 2017 Feb 8;12(2):e0171344. doi: 10.1371/journal.pone.0171344. eCollection 2017.
BACKGROUND
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a rare lung disease of unknown origin leading rapidly to death. This paper addresses the issue of whether sputum induction is a suitable tool to study respiratory tract inflammation and potential biomarkers in IPF compared to COPD, a fibrosing airway wall disease.
METHODS
In a cross-sectional analysis, 15 IPF patients, 32 COPD and 30 healthy subjects underwent sputum induction. Total sputum cell counts and the amount of TGF- β, IGF-1, IGF-2, IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IL-8, IL-13, MMP-7, MMP-9, YKL-40, TNF-α and KL-6 in sputum supernatant were analysed. We also profiled gene expression of cells in the induced sputum for TGF-β, MMP-7, YKL-40, IGFBP-2, IL-6, IL-8 and TNF-α.
RESULTS
IPF patients, like COPD, had increased sputum absolute number of neutrophils, eosinophils, macrophages and epithelial cells compared to HS. IPF sputum supernatants had increased concentrations of IGFBP-2, IL-8, TGF-β, MMP-7, MMP-9 and KL-6 (p<0.05, p<0.0001, p<0.05, p<0.05, p<0.0001, p<0.05 respectively) when compared to healthy subjects where COPD had higher IL-6 and TNF-α levels than IPF (p<0.05 and p<0.05 respectively) and HS (p<0.0001 and p<0.001 respectively) and higher IL-8 and MMP-9 than HS (p<0.0001 and p<0.001 respectively). Conversely to IL-6 and TNF-α, MMP-7 was increased in IPF compared to COPD (p<0.05). The KL-6 and MMP-7 protein levels in sputum were inversely correlated with total lung capacity (TLC, % of predicted) in IPF patients (r = -0.73 and r = -0.53 respectively). Sputum gene expression analysis identified a significant increase for IGFBP-2, IL-6, IL-8 and MMP-7 in IPF compared to HS (p<0.05, p<0.01, p<0.05 and p<0.0001 respectively) and for IGFBP-2, YKL-40, IL-6, IL-8 and MMP-7 compared to COPD (p<0.01, p<0.01, p<0.05, p<0.01 and p<0.0001 respectively). Furthermore, gene expression of TGF-β was increased in IPF compared to COPD (p<0.001) but not to HS.
CONCLUSION
Our data show clear increase in expression and production of IGFBP-2, IL-8 and MMP-7 in sputum from patients with IPF that may contribute to the disease.
背景
特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的罕见肺部疾病，可迅速导致死亡。本文探讨与慢性阻塞性肺疾病（COPD，一种纤维化气道壁疾病）相比，痰液诱导是否是研究IPF呼吸道炎症和潜在生物标志物的合适工具。
方法
在一项横断面分析中，15例IPF患者、32例COPD患者和30名健康受试者接受了痰液诱导。分析了痰液总细胞计数以及痰液上清液中转化生长因子-β（TGF-β）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子-2（IGF-2）、胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-2（IGFBP-2）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-13（IL-13）、基质金属蛋白酶-7（MMP-7）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、YKL-40、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和KL-6的含量。我们还分析了诱导痰液中细胞的TGF-β、MMP-7、YKL-40、IGFBP-2、白细胞介素-6（IL-6）、IL-8和TNF-α的基因表达。
结果
与健康受试者相比，IPF患者和COPD患者痰液中的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞的绝对数量均增加。与健康受试者相比，IPF痰液上清液中IGFBP-2、IL-8、TGF-β、MMP-7、MMP-9和KL-6的浓度升高（分别为p<0.05、p<0.0001、p<0.05、p<0.05、p<0.0001、p<0.05），而COPD患者的IL-6和TNF-α水平高于IPF患者（分别为p<0.05和p<0.05）和健康受试者（分别为p<0.0001和p<0.001），且IL-8和MMP-9高于健康受试者（分别为p<0.0001和p<0.001）。与IL-6和TNF-α相反，IPF患者的MMP-7高于COPD患者（p<0.05）。IPF患者痰液中的KL-6和MMP-7蛋白水平与总肺容量（TLC，预测值的百分比）呈负相关（分别为r = -0.73和r = -0.53）。痰液基因表达分析显示，与健康受试者相比，IPF患者的IGFBP-2、IL-6、IL-8和MMP-7显著增加（分别为p<0.05、p<0.01、p<0.05和p<0.0001），与COPD患者相比，IGFBP-2、YKL-40、IL-6、IL-8和MMP-7也显著增加（分别为p<0.01、p<0.01、p<0.05、p<0.01和p<0.0001）。此外，与COPD患者相比，IPF患者的TGF-β基因表达增加（p<0.001），但与健康受试者相比无差异。
结论
我们的数据表明，IPF患者痰液中IGFBP-2、IL-8和MMP-7的表达和产生明显增加，这可能与该疾病有关。
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