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泛素化修饰 PB2 降低其稳定性并阻断甲型流感病毒的复制。

NEDDylation of PB2 Reduces Its Stability and Blocks the Replication of Influenza A Virus.

机构信息

CAS Key Laboratory of Pathogenic Microbiology and Immunology, Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences (CAS), Beijing, China.

Graduate University of Chinese Academy of Sciences, Beijing, China.

出版信息

Sci Rep. 2017 Mar 2;7:43691. doi: 10.1038/srep43691.

DOI:10.1038/srep43691
PMID:28252002
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5333077/
Abstract

Post-translational modifications of viral proteins play important roles in regulating viral replication. Here we demonstrated that the PB2 of influenza A virus (IAV) can be modified by NEDD8. We revealed that E3 ligase HDM2 can promote PB2 NEDDylation. Overexpression of either NEDD8 or HDM2 can inhibit IAV replication, while knockdown of HDM2 has the opposite effect. Then we identified residue K699 in PB2 as the major NEDDylation site. We found that NEDDylation deficient PB2 mutant (PB2 K699R) has a longer half-life than wild-type PB2, indicating that NEDDylation of PB2 reduces its stability. We generated an IAV mutant in which PB2 was mutated to PB2 K699R (WSN-PB2 K699R) and examined the replication of WSN and WSN-PB2 K699R viruses in both MDCK and A549 cells and found that the replication of WSN-PB2 K699R was more efficient than wild-type WSN. In addition, we observed that overexpression of NEDD8 significantly inhibited the replication of WSN, but not WSN-PB2 K699R. The infection assay in mice showed that WSN-PB2 K699R exhibited enhanced virulence in mice compared to WSN, suggesting that NEDDylation of PB2 reduced IAV replication in vivo. In conclusion, we demonstrated that NEDDylation of PB2 by HDM2 negatively regulates IAV infection.

摘要

病毒蛋白的翻译后修饰在调节病毒复制中发挥重要作用。在这里，我们证明了甲型流感病毒（IAV）的 PB2 可以被 NEDD8 修饰。我们揭示了 E3 连接酶 HDM2 可以促进 PB2 的 NEDDylation。过表达 NEDD8 或 HDM2 均可抑制 IAV 复制，而敲低 HDM2 则产生相反的效果。随后，我们鉴定出 PB2 中的残基 K699 是主要的 NEDDylation 位点。我们发现，缺乏 NEDDylation 的 PB2 突变体（PB2 K699R）比野生型 PB2 具有更长的半衰期，表明 PB2 的 NEDDylation 降低了其稳定性。我们构建了一个 IAV 突变体，其中 PB2 突变为 PB2 K699R（WSN-PB2 K699R），并在 MDCK 和 A549 细胞中检测了 WSN 和 WSN-PB2 K699R 病毒的复制情况，发现 WSN-PB2 K699R 的复制效率高于野生型 WSN。此外，我们观察到过表达 NEDD8 可显著抑制 WSN 的复制，但不影响 WSN-PB2 K699R。在小鼠感染实验中，与 WSN 相比，WSN-PB2 K699R 在小鼠中表现出更强的毒力，表明 PB2 的 NEDDylation 降低了 IAV 在体内的复制。总之，我们证明了 HDM2 对 PB2 的 NEDDylation 负调控 IAV 感染。

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