Department of Biomedical Sciences, Institut de Neurociències, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain.
ALS Unit, Department of Neurology, Hospital Universitari Vall d'Hebron - VHIR, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain.
Mol Neurobiol. 2018 Oct;55(10):7962-7972. doi: 10.1007/s12035-018-0970-7. Epub 2018 Feb 28.
The ATP-sensitive potassium (K) channel directly regulates the microglia-mediated inflammatory response following CNS injury. To determine the putative role of the K channel in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) pathology, we investigated whether ALS induces changes in K channel expression in the spinal cord and motor cortex. We also characterized new functional variants of human ABCC8, ABCC9, KCNJ8, and KCNJ11 genes encoding for the K channel and analyzed their association with ALS risk, rate of progression, and survival in a Spanish ALS cohort. The expression of ABCC8 and KCNJ8 genes was enhanced in the spinal cord of ALS samples, and KCNJ11 increased in motor cortex of ALS samples, as determined by real-time polymerase chain reaction. We then sequenced the exons and regulatory regions of K channel genes from a subset of 28 ALS patients and identified 50 new genetic variants. For the case-control association analysis, we genotyped five selected polymorphisms with predicted functional relevance in 185 Spanish ALS (134 spinal ALS and 51 bulbar ALS) patients and 493 controls. We found that bulbar ALS patients presenting the G/G genotype of the rs4148646 variant of ABCC8 and the T/T genotype of the rs5219 variant of KCNJ11 survived longer than other ALS patients presenting other genotypes. Also, the C/C genotype of the rs4148642 variant of ABCC8 and the T/C genotype of the rs148416760 variant of ABCC9 modified the progression rate in spinal ALS patients. Our results suggest that the K channel plays a role in the pathophysiological mechanisms of ALS.
三磷酸腺苷敏感性钾 (K) 通道直接调节中枢神经系统损伤后小胶质细胞介导的炎症反应。为了确定 K 通道在肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 病理中的潜在作用，我们研究了 ALS 是否会引起脊髓和运动皮层中 K 通道表达的变化。我们还对编码 K 通道的人类 ABCC8、ABCC9、KCNJ8 和 KCNJ11 基因的新功能变体进行了表征，并分析了它们与西班牙 ALS 队列中 ALS 风险、进展速度和生存的相关性。通过实时聚合酶链反应，我们确定 ABCC8 和 KCNJ8 基因的表达在 ALS 样本的脊髓中增强，而 KCNJ11 在 ALS 样本的运动皮层中增加。然后，我们从 28 名 ALS 患者的亚组中对 K 通道基因的外显子和调节区进行了测序，并鉴定了 50 种新的遗传变异。对于病例对照关联分析，我们对 185 名西班牙 ALS（134 名脊髓 ALS 和 51 名延髓 ALS）患者和 493 名对照中的五个具有预测功能相关性的选定多态性进行了基因分型。我们发现，携带 ABCC8 的 rs4148646 变异体 GG 基因型和 KCNJ11 的 rs5219 变异体 TT 基因型的延髓 ALS 患者比携带其他基因型的其他 ALS 患者存活时间更长。此外，ABCC8 的 rs4148642 变异体 CC 基因型和 ABCC9 的 rs148416760 变异体 T/C 基因型修饰了脊髓 ALS 患者的进展速度。我们的结果表明，K 通道在 ALS 的病理生理机制中起作用。
