Institute of Experimental Pediatric Endocrinology, Charité-Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, 13353 Berlin, Germany.
Institute of Medical Physics and Biophysics, Group Protein X-ray Crystallography and Signal Transduction, Charité - Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, 10117 Berlin, Germany.
Int J Mol Sci. 2019 Nov 7;20(22):5564. doi: 10.3390/ijms20225564.
背景：中枢性先天性甲状腺功能减退症（CCH）是一种罕见的内分泌疾病，可由促甲状腺激素（）β亚单位的突变引起。突变 C105Vfs114X 导致单纯的促甲状腺激素缺乏，并导致严重的表型。本研究的目的是基于以下两个假设，更深入地了解该突变的潜在分子机制和功能影响：a）TSH 的三维（3D）结构应随 C105V 取代而改变，和/或 b）C 端修饰是否导致信号转导差异。
方法：在人胚肾 293 细胞（HEK293 细胞）中生成野生型（WT）和不同的 hTSH 突变体，并使用 TSH 制剂刺激稳定转染促甲状腺素受体（TSHR）的甲状腺滤泡癌细胞（FTC133-TSHR 细胞）和瞬时转染 HEK293 细胞。通过测定 Gs、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）和 Gq/11 激活来进行功能表征。
结果：患者突变 C105Vfs114X 和进一步设计的 TSH 突变体降低了环磷酸腺苷（cAMP）信号活性。令人惊讶的是，所有突变体的 MAPK 信号与 WT 相当，而没有任何突变体诱导 PLC 激活。
结论：我们针对不同的信号通路对患者突变 C105Vfs114X 进行了表征。我们确定了 cAMP 信号诱导的强烈下降，并推测这可能与其他途径的不同信号转导相结合，导致患者的严重表型。
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