• 文献检索
  • 文档翻译
  • 深度研究
  • 学术资讯
  • Suppr Zotero 插件Zotero 插件
  • 邀请有礼
  • 套餐&价格
  • 历史记录
应用&插件
Suppr Zotero 插件Zotero 插件浏览器插件Mac 客户端Windows 客户端微信小程序
定价
高级版会员购买积分包购买API积分包
服务
文献检索文档翻译深度研究API 文档MCP 服务
关于我们
关于 Suppr公司介绍联系我们用户协议隐私条款
关注我们

Suppr 超能文献

核心技术专利：CN118964589B侵权必究
粤ICP备2023148730 号-1Suppr @ 2026

文献检索

告别复杂PubMed语法，用中文像聊天一样搜索，搜遍4000万医学文献。AI智能推荐，让科研检索更轻松。

立即免费搜索

文件翻译

保留排版，准确专业，支持PDF/Word/PPT等文件格式，支持 12+语言互译。

免费翻译文档

深度研究

AI帮你快速写综述，25分钟生成高质量综述，智能提取关键信息，辅助科研写作。

立即免费体验

设计和优化一系列 4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-2-胺：TYK2 和 JAK1 的双重抑制剂。

Design and optimization of a series of 4-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)pyrimidin-2-amines: Dual inhibitors of TYK2 and JAK1.

机构信息

Medicine Design, Pfizer Inc, 1 Portland Street, Cambridge, MA 02139, United States.

Medicine Design, Pfizer Inc, Eastern Point Road, Groton, CT 06340, United States.

出版信息

Bioorg Med Chem. 2020 May 15;28(10):115481. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115481. Epub 2020 Mar 31.

DOI:10.1016/j.bmc.2020.115481
PMID:32253095
Abstract

Herein, we disclose a new series of TYK2/ JAK1 inhibitors based upon a 3.1.0 azabicyclic substituted pyrimidine scaffold. We illustrate the use of structure-based drug design for the initial design and subsequent optimization of this series of compounds. One advanced example 19 met program objectives for potency, selectivity and ADME, and demonstrated oral activity in the adjuvant-induced arthritis rat model.

摘要

在此，我们披露了一系列基于 3.1.0 氮杂双环取代嘧啶骨架的新型 TYK2/JAK1 抑制剂。我们展示了基于结构的药物设计在该系列化合物的初步设计和后续优化中的应用。其中一个先进的例子 19 满足了效力、选择性和 ADME 的计划目标，并在佐剂诱导的关节炎大鼠模型中显示出口服活性。

相似文献

1
Design and optimization of a series of 4-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)pyrimidin-2-amines: Dual inhibitors of TYK2 and JAK1.设计和优化一系列 4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-2-胺：TYK2 和 JAK1 的双重抑制剂。
Bioorg Med Chem. 2020 May 15;28(10):115481. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115481. Epub 2020 Mar 31.
2
Dual Inhibition of TYK2 and JAK1 for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of (( S)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1 R,5 S)-3-(2-((1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone (PF-06700841).双靶点抑制 TYK2 和 JAK1 治疗自身免疫性疾病：(( S)-2,2-二氟环丙基)((1 R,5 S)-3-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮(PF-06700841)的发现。
J Med Chem. 2018 Oct 11;61(19):8597-8612. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00917. Epub 2018 Aug 16.
3
Diamino-1,2,4-triazole derivatives are selective inhibitors of TYK2 and JAK1 over JAK2 and JAK3.二氨基-1,2,4-三唑衍生物是 TYK2 和 JAK1 的选择性抑制剂，对 JAK2 和 JAK3 的选择性较低。
Bioorg Med Chem Lett. 2010 Dec 15;20(24):7454-7. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.10.026. Epub 2010 Oct 13.
4
Selective JAK1 inhibitor and selective Tyk2 inhibitor patents.选择性 JAK1 抑制剂和选择性 Tyk2 抑制剂专利。
Expert Opin Ther Pat. 2012 Oct;22(10):1233-49. doi: 10.1517/13543776.2012.723693. Epub 2012 Sep 13.
5
Development of selective inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis: (R)-3-(3-(Methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile as a JAK1-selective inhibitor.治疗类风湿关节炎的选择性抑制剂的开发：（R）-3-（3-（甲基（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙腈作为一种 JAK1 选择性抑制剂。
Bioorg Med Chem. 2018 May 1;26(8):1495-1510. doi: 10.1016/j.bmc.2018.01.021. Epub 2018 Feb 3.
6
Discovery of potent and efficacious pyrrolopyridazines as dual JAK1/3 inhibitors.强效且有效的吡咯并哒嗪类化合物作为双JAK1/3抑制剂的发现。
Bioorg Med Chem Lett. 2017 Jul 15;27(14):3101-3106. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.05.043. Epub 2017 May 15.
7
Discovery of Tyk2 inhibitors via the virtual site-directed fragment-based drug design.通过虚拟位点导向的基于片段的药物设计发现酪氨酸激酶2（Tyk2）抑制剂。
Bioorg Med Chem Lett. 2015 Sep 15;25(18):3947-52. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.07.037. Epub 2015 Jul 21.
8
Identification of a Novel 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1-one Derivative as a Potent and Selective Dual TYK2/JAK1 Inhibitor for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease.鉴定一种新型 2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮衍生物，作为一种有效的、选择性双重 TYK2/JAK1 抑制剂，用于治疗炎症性肠病。
J Med Chem. 2022 Feb 24;65(4):3151-3172. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01137. Epub 2022 Feb 3.
9
Structure-Based Design and Synthesis of 3-Amino-1,5-dihydro-4H-pyrazolopyridin-4-one Derivatives as Tyrosine Kinase 2 Inhibitors.基于结构的3-氨基-1,5-二氢-4H-吡唑并吡啶-4-酮衍生物作为酪氨酸激酶2抑制剂的设计与合成
J Med Chem. 2016 Jan 28;59(2):733-49. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01857. Epub 2016 Jan 8.
10
A Dual Inhibition, a Better Solution: Development of a JAK1/TYK2 inhibitor.双重抑制：更好的解决方案——JAK1/TYK2抑制剂的研发
J Med Chem. 2018 Oct 11;61(19):8594-8596. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01397. Epub 2018 Sep 25.

引用本文的文献

1
Pharmacophore Modeling of Janus Kinase Inhibitors: Tools for Drug Discovery and Exposition Prediction.Janus激酶抑制剂的药效团模型：药物发现与暴露预测工具
Molecules. 2025 May 16;30(10):2183. doi: 10.3390/molecules30102183.
2
Medicinal chemistry perspective of JAK inhibitors: synthesis, biological profile, selectivity, and structure activity relationship.JAK抑制剂的药物化学视角：合成、生物学特性、选择性及构效关系
Mol Divers. 2024 Dec;28(6):4467-4513. doi: 10.1007/s11030-023-10794-5. Epub 2024 Jan 18.
3
Efficacy and safety of topical brepocitinib for the treatment of mild-to-moderate atopic dermatitis: a phase IIb, randomized, double-blind, vehicle-controlled, dose-ranging and parallel-group study.
局部普特彼（bepotastine besilate）治疗轻中度特应性皮炎的疗效和安全性：一项 IIb 期、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围和平行组研究。
Br J Dermatol. 2022 Dec;187(6):878-887. doi: 10.1111/bjd.21826. Epub 2022 Oct 23.
4
A Comprehensive Overview of Globally Approved JAK Inhibitors.全球获批的JAK抑制剂综合概述
Pharmaceutics. 2022 May 6;14(5):1001. doi: 10.3390/pharmaceutics14051001.
5
Identification of Pyrimidine-Based Lead Compounds for Understudied Kinases Implicated in Driving Neurodegeneration.鉴定嘧啶类先导化合物，这些化合物涉及驱动神经退行性变的未充分研究的激酶。
J Med Chem. 2022 Jan 27;65(2):1313-1328. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00440. Epub 2021 Aug 1.