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视黄酸受体 RAR-RXR 的 DNA 识别和别构调控的结构基础。

Structural basis for DNA recognition and allosteric control of the retinoic acid receptors RAR-RXR.

机构信息

Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), Illkirch, France.

Institut National de La Santé et de La Recherche Médicale (INSERM) U1258, Illkirch, France.

出版信息

Nucleic Acids Res. 2020 Sep 25;48(17):9969-9985. doi: 10.1093/nar/gkaa697.

DOI:10.1093/nar/gkaa697
PMID:32974652
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7515732/
Abstract

Retinoic acid receptors (RARs) as a functional heterodimer with retinoid X receptors (RXRs), bind a diverse series of RA-response elements (RAREs) in regulated genes. Among them, the non-canonical DR0 elements are bound by RXR-RAR with comparable affinities to DR5 elements but DR0 elements do not act transcriptionally as independent RAREs. In this work, we present structural insights for the recognition of DR5 and DR0 elements by RXR-RAR heterodimer using x-ray crystallography, small angle x-ray scattering, and hydrogen/deuterium exchange coupled to mass spectrometry. We solved the crystal structures of RXR-RAR DNA-binding domain in complex with the Rarb2 DR5 and RXR-RXR DNA-binding domain in complex with Hoxb13 DR0. While cooperative binding was observed on DR5, the two molecules bound non-cooperatively on DR0 on opposite sides of the DNA. In addition, our data unveil the structural organization and dynamics of the multi-domain RXR-RAR DNA complexes providing evidence for DNA-dependent allosteric communication between domains. Differential binding modes between DR0 and DR5 were observed leading to differences in conformation and structural dynamics of the multi-domain RXR-RAR DNA complexes. These results reveal that the topological organization of the RAR binding element confer regulatory information by modulating the overall topology and structural dynamics of the RXR-RAR heterodimers.

摘要

维甲酸受体（RARs）与维甲酸 X 受体（RXRs）形成功能性异二聚体，与受调控基因中的一系列不同的维甲酸反应元件（RAREs）结合。其中，非经典的 DR0 元件与 RXR-RAR 结合的亲和力可与 DR5 元件相媲美，但 DR0 元件不作为独立的 RARE 发挥转录作用。在这项工作中，我们使用 X 射线晶体学、小角度 X 射线散射和氢/氘交换与质谱联用，为 RXR-RAR 异二聚体识别 DR5 和 DR0 元件提供了结构见解。我们解析了 RXR-RAR DNA 结合域与 Rarb2 DR5 复合物以及 RXR-RXR DNA 结合域与 Hoxb13 DR0 复合物的晶体结构。虽然在 DR5 上观察到协同结合，但在 DR0 上，两个分子在 DNA 的相对侧非协同结合。此外，我们的数据揭示了多结构域 RXR-RAR DNA 复合物的结构组织和动力学，为域间 DNA 依赖性变构通讯提供了证据。在 DR0 和 DR5 之间观察到不同的结合模式，导致多结构域 RXR-RAR DNA 复合物的构象和结构动力学存在差异。这些结果表明，RAR 结合元件的拓扑组织通过调节 RXR-RAR 异二聚体的整体拓扑结构和结构动力学来传递调控信息。

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