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提高结合亲和力和药代动力学特性使 BCL6 持续降解成为可能。

Improved Binding Affinity and Pharmacokinetics Enable Sustained Degradation of BCL6 .

机构信息

Cancer Research UK Cancer Therapeutics Unit, The Institute of Cancer Research, London SM2 5NG, U.K.

Division of Structural Biology, The Institute of Cancer Research, London SM2 5NG, U.K.

出版信息

J Med Chem. 2022 Jun 23;65(12):8191-8207. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c02175. Epub 2022 Jun 2.

DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c02175
PMID:35653645
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9234961/
Abstract

The transcriptional repressor BCL6 is an oncogenic driver found to be deregulated in lymphoid malignancies. Herein, we report the optimization of our previously reported benzimidazolone molecular glue-type degrader to , a highly potent probe suitable for sustained depletion of BCL6 . We observed a sharp degradation SAR, where subtle structural changes conveyed the ability to induce degradation of BCL6. showed modest efficacy in a lymphoma xenograft mouse model following oral dosing.

摘要

转录抑制剂 BCL6 是一种致癌驱动因子，在淋巴恶性肿瘤中发现其失调。在此，我们报告了对我们之前报道的苯并咪唑酮分子胶型降解剂 的优化，得到了一种高活性的探针 ，可用于持续耗尽 BCL6。我们观察到了尖锐的降解 SAR，其中细微的结构变化赋予了诱导 BCL6 降解的能力。在口服给药的淋巴瘤异种移植小鼠模型中， 表现出适度的疗效。

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