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小分子甲基转移酶的靶标分类。

Target Class Profiling of Small-Molecule Methyltransferases.

机构信息

National Center for Advancing Translational Science, National Institutes of Health, Rockville, Maryland 20850, United States.

出版信息

ACS Chem Biol. 2023 Apr 21;18(4):969-981. doi: 10.1021/acschembio.3c00124. Epub 2023 Mar 28.

DOI:10.1021/acschembio.3c00124
PMID:36976909
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10983791/
Abstract

Target class profiling (TCP) is a chemical biology approach to investigate understudied biological target classes. TCP is achieved by developing a generalizable assay platform and screening curated compound libraries to interrogate the chemical biological space of members of an enzyme family. In this work, we took a TCP approach to investigate inhibitory activity across a set of small-molecule methyltransferases (SMMTases), a subclass of methyltransferase enzymes, with the goal of creating a launchpad to explore this largely understudied target class. Using the representative enzymes nicotinamide -methyltransferase (NNMT), phenylethanolamine -methyltransferase (PNMT), histamine -methyltransferase (HNMT), glycine -methyltransferase (GNMT), catechol -methyltransferase (COMT), and guanidinoacetate -methyltransferase (GAMT), we optimized high-throughput screening (HTS)-amenable assays to screen 27,574 unique small molecules against all targets. From this data set, we identified a novel inhibitor which selectively inhibits the SMMTase HNMT and demonstrated how this platform approach can be leveraged for a targeted drug discovery campaign using the example of HNMT.

摘要

靶向分类分析（TCP）是一种用于研究研究较少的生物靶类的化学生物学方法。通过开发一种可推广的测定平台并筛选经过精心筛选的化合物文库，以研究酶家族成员的化学生物学空间，从而实现 TCP。在这项工作中，我们采用 TCP 方法研究了一组小分子甲基转移酶（SMMTases），即甲基转移酶的子类，的抑制活性，目的是为探索这一研究甚少的靶类创建一个起点。我们使用代表性酶烟酰胺 -甲基转移酶（NNMT）、苯乙醇胺 -甲基转移酶（PNMT）、组氨酸 -甲基转移酶（HNMT）、甘氨酸 -甲基转移酶（GNMT）、儿茶酚 -甲基转移酶（COMT）和胍基乙酸 -甲基转移酶（GAMT），对高通量筛选（HTS）相容测定进行了优化，以针对所有靶标筛选 27,574 种独特的小分子。从这个数据集，我们确定了一种新型抑制剂，它选择性地抑制 SMMTase HNMT，并展示了如何利用该平台方法针对 HNMT 进行靶向药物发现活动。

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