人类 DNA 损伤修复基因中的致病变异体大多是在近代人类历史中出现的。

Pathogenic variants in human DNA damage repair genes mostly arose in recent human history.

机构信息

Cancer Centre and Institute of Translational Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Macau, Taipa, 999078, Macau SAR, China.

Department of Cancer Prevention, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, 310022, China.

出版信息

BMC Cancer. 2024 Apr 4;24(1):415. doi: 10.1186/s12885-024-12160-6.

DOI:10.1186/s12885-024-12160-6

PMID:38575974

原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10993466/

Abstract

BACKGROUND

Genome stability is maintained by the DNA damage repair (DDR) system composed of multiple DNA repair pathways of hundreds of genes. Germline pathogenic variation (PV) in DDR genes damages function of the affected DDR genes, leading to genome instability and high risk of diseases, in particular, cancer. Knowing evolutionary origin of the PVs in human DDR genes is essential to understand the etiology of human diseases. However, answer to the issue remains largely elusive. In this study, we analyzed evolutionary origin for the PVs in human DDR genes.

METHODS

We identified 169 DDR genes by referring to various databases and identified PVs in the DDR genes of modern humans from ClinVar database. We performed a phylogenetic analysis to analyze the conservation of human DDR PVs in 100 vertebrates through cross-species genomic data comparison using the phyloFit program of the PHAST package and visualized the results using the GraphPad Prism software and the ggplot module. We identified DDR PVs from over 5000 ancient humans developed a database to host the DDR PVs ( https://genemutation.fhs.um.edu.mo/dbDDR-AncientHumans ). Using the PV data, we performed a molecular archeological analysis to compare the DDR PVs between modern humans and ancient humans. We analyzed evolution selection of DDR genes across 20 vertebrates using the CodeML in PAML for phylogenetic analysis.

RESULTS

Our phylogenic analysis ruled out cross-species conservation as the origin of human DDR PVs. Our archeological approach identified rich DDR PVs shared between modern and ancient humans, which were mostly dated within the last 5000 years. We also observed similar pattern of quantitative PV distribution between modern and ancient humans. We further detected a set of ATM, BRCA2 and CHEK2 PVs shared between human and Neanderthals.

CONCLUSIONS

Our study reveals that human DDR PVs mostly arose in recent human history. We propose that human high cancer risk caused by DDR PVs can be a by-product of human evolution.

摘要

背景

基因组稳定性由多个 DNA 修复途径的 DNA 损伤修复 (DDR) 系统维持，该系统由数百个基因组成。DDR 基因中的种系致病性变异 (PV) 会损害受影响的 DDR 基因的功能，导致基因组不稳定和高患病风险，特别是癌症。了解人类 DDR 基因中 PV 的进化起源对于理解人类疾病的病因至关重要。然而，这个问题的答案仍然很大程度上难以捉摸。在这项研究中，我们分析了人类 DDR 基因中 PV 的进化起源。

方法

我们通过参考各种数据库确定了 169 个 DDR 基因，并从 ClinVar 数据库中确定了现代人类 DDR 基因中的 PV。我们通过使用 PHAST 包中的 phyloFit 程序进行跨物种基因组数据比较，对 100 种脊椎动物中的人类 DDR 基因中的 PV 进行了系统发育分析，并使用 GraphPad Prism 软件和 ggplot 模块可视化结果。我们从 5000 多名古代人类中鉴定出 DDR 基因的 PV，开发了一个数据库来容纳 DDR 基因的 PV（https://genemutation.fhs.um.edu.mo/dbDDR-AncientHumans）。使用这些 PV 数据，我们进行了分子考古学分析，比较了现代人类和古代人类之间的 DDR 基因。我们使用 PAML 中的 CodeML 对 20 种脊椎动物中的 DDR 基因进行了进化选择分析。

结果

我们的系统发育分析排除了跨物种保守性作为人类 DDR 基因 PV 的起源。我们的考古方法确定了现代人类和古代人类之间共享的丰富的 DDR 基因 PV，其中大多数可以追溯到过去的 5000 年。我们还观察到现代人类和古代人类之间定量 PV 分布的相似模式。我们进一步检测到一组 ATM、BRCA2 和 CHEK2 的 PV 存在于人类和尼安德特人之间。