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一种 RAB7A 磷酸开关协调 Rubicon 同源蛋白对 Parkin 依赖性线粒体自噬的调控。

A RAB7A phosphoswitch coordinates Rubicon Homology protein regulation of Parkin-dependent mitophagy.

机构信息

Aligning Science Across Parkinson's (ASAP) Collaborative Research Network , Chevy Chase, MD, USA.

Graduate Group in Biophysics, University of California, Berkeley, Berkeley, CA, USA.

出版信息

J Cell Biol. 2024 Jul 1;223(7). doi: 10.1083/jcb.202309015. Epub 2024 May 10.

DOI:10.1083/jcb.202309015
PMID:38728007
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11090050/
Abstract

Activation of PINK1 and Parkin in response to mitochondrial damage initiates a response that includes phosphorylation of RAB7A at Ser72. Rubicon is a RAB7A binding negative regulator of autophagy. The structure of the Rubicon:RAB7A complex suggests that phosphorylation of RAB7A at Ser72 would block Rubicon binding. Indeed, in vitro phosphorylation of RAB7A by TBK1 abrogates Rubicon:RAB7A binding. Pacer, a positive regulator of autophagy, has an RH domain with a basic triad predicted to bind an introduced phosphate. Consistent with this, Pacer-RH binds to phosho-RAB7A but not to unphosphorylated RAB7A. In cells, mitochondrial depolarization reduces Rubicon:RAB7A colocalization whilst recruiting Pacer to phospho-RAB7A-positive puncta. Pacer knockout reduces Parkin mitophagy with little effect on bulk autophagy or Parkin-independent mitophagy. Rescue of Parkin-dependent mitophagy requires the intact pRAB7A phosphate-binding basic triad of Pacer. Together these structural and functional data support a model in which the TBK1-dependent phosphorylation of RAB7A serves as a switch, promoting mitophagy by relieving Rubicon inhibition and favoring Pacer activation.

摘要

PINK1 和 Parkin 对线粒体损伤的激活引发了一种反应，包括 RAB7A 丝氨酸 72 位的磷酸化。Rubicon 是一种负调控自噬的 RAB7A 结合蛋白。Rubicon:RAB7A 复合物的结构表明，RAB7A 丝氨酸 72 位的磷酸化会阻止 Rubicon 结合。事实上，TBK1 对 RAB7A 的体外磷酸化会破坏 Rubicon:RAB7A 结合。自噬的正调控因子 Pacer 具有一个 RH 结构域，其中有一个碱性三联体，预测可以结合引入的磷酸基团。与此一致的是，Pacer-RH 结合磷酸化的 RAB7A，但不结合非磷酸化的 RAB7A。在细胞中，线粒体去极化减少了 Rubicon:RAB7A 的共定位，同时将 Pacer 募集到磷酸化的 RAB7A 阳性斑点上。Pacer 敲除减少了 Parkin 的线粒体自噬，而对整体自噬或 Parkin 非依赖性的线粒体自噬影响较小。Parkin 依赖性线粒体自噬的挽救需要 Pacer 的完整 pRAB7A 磷酸结合碱性三联体。这些结构和功能数据共同支持了一个模型，即 TBK1 依赖性的 RAB7A 磷酸化作为一个开关，通过解除 Rubicon 的抑制作用和促进 Pacer 的激活来促进线粒体自噬。

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