骨头变脆不仅是缺钙！科学家发现关键酶GLUL，有望逆转老年骨质疏松

随着年龄的增长，很多老人会发现自己的身体仿佛变成了一座“危楼”：轻轻一摔就可能骨折，甚至打个喷嚏都能伤到腰。这种被称为老年性骨质疏松症（SOP）的疾病，正成为悬在老龄化社会头顶的一把利剑。

长久以来，我们对抗骨质疏松的武器似乎只有“补钙”和“晒太阳”。然而，你是否想过，为什么即使天天吞钙片，70岁的老人依然很难拥有20岁的硬朗骨骼？这背后的根本原因，可能不是“原料”不够，而是身体里的“建筑队”罢工了。

近日，发表在权威期刊《Cell Death & Differentiation》上的一项重磅研究，为我们揭开了骨骼衰老的深层秘密。科学家发现，一种名为GLUL（谷氨酰胺合成酶）的关键蛋白，在老年骨骼中离奇“失踪”。正是它的缺失，导致骨骼干细胞失去了分化成骨的能力。更令人振奋的是，研究人员通过补充这种酶，成功在实验小鼠身上逆转了骨质流失。这一发现，或许将改写我们治疗骨质疏松的思路。

1. 揪出“元凶”：一种在老年骨骼中离奇消失的酶

我们的骨骼并不是一成不变的死物，而是一个时刻进行着新陈代谢的动态系统。在这个系统中，骨髓间充质干细胞（BMSCs）扮演着“种子”的关键角色。年轻时，这些“种子”活力四射，源源不断地分化成成骨细胞，维持骨骼的坚固；但随着年龄增长，这些“种子”开始变得“懒惰”，不再愿意变成骨头，甚至转而变成了脂肪，这就是为什么老人的骨头变脆、骨髓变空的原因。

那么，是什么让这些“种子”失去了活力？

来自济宁医学院附属医院的研究团队将目光锁定在了一种叫做GLUL的酶上。他们通过对比分析发现了一个显著的规律：在骨骼发育和生长旺盛的阶段，GLUL的表达量非常高；而一旦进入衰老阶段，或者患有老年性骨质疏松症（SOP），GLUL的水平就会呈断崖式下跌。

如图[1]所示，通过对不同年龄段小鼠和人类样本的检测，研究人员清晰地看到了这一趋势。图表中蓝色的圆环代表了基因表达的下调，而在老年骨质疏松（SOP）组中，GLUL基因赫然在列。右侧的染色图也直观地显示，年轻健康的骨组织中布满了代表GLUL的深色印记，而在老年骨组织中，这种印记变得稀疏而浅淡。这一数据铁证如山：GLUL的缺失，与骨骼衰老有着密不可分的联系。

2. 蝴蝶效应：一个酶如何引发细胞内的“多米诺骨牌”

找到GLUL这个“嫌疑人”只是第一步，科学家们更想知道：它究竟是如何影响骨骼形成的？

传统认知中，GLUL的主要工作是合成谷氨酰胺，为细胞提供营养。但这项研究发现，GLUL在骨骼干细胞中有着一个不为人知的“隐藏身份”——它是细胞内关键分子的“贴身保镖”。

这就不得不提到细胞内的一场微观博弈。在我们的细胞里，有一个叫UAP1的蛋白，它是合成一种重要“糖衣”（UDP-GlcNAc）的关键工匠。这种“糖衣”对蛋白质的修饰至关重要。然而，细胞里还有一个“破坏者”——E3泛素连接酶TRIM25，它总是试图抓住UAP1，并将其打上“垃圾”的标签（泛素化），送去销毁。

这时候，GLUL的作用就显现了。研究发现，GLUL能够直接介入这场博弈。它像一个强势的竞争者，抢在UAP1之前与“破坏者”TRIM25结合，从而阻断了TRIM25对UAP1的破坏。

从图[2]中我们可以清晰地看到这三者之间的“爱恨情仇”。左上角的分子对接模拟图展示了它们之间紧密的物理结合；而下方的荧光实验则更加直观：当GLUL（红色）、TRIM25（绿色）和UAP1（蓝色）共存时，GLUL通过竞争性结合，实际上保护了UAP1不被降解。简单来说，GLUL的存在，保住了UAP1这个“工匠”的性命，从而保证了后续“糖衣”原料的充足供应。

有了充足的原料，细胞内的另一场关键战役才有了获胜的希望，而这直接关系到骨骼干细胞能否抵抗衰老。

3. 给“抗衰老将军”穿上铠甲：对抗氧化应激的关键一战

细胞内的这场“多米诺骨牌”效应，最终倒向了一个对抗衰老至关重要的蛋白——FOXO3。你可以把FOXO3想象成细胞内的“抗衰老将军”，它的核心任务就是指挥细胞清除体内的“废气”（活性氧ROS），防止细胞因为氧化应激而早衰。

然而，这位将军要想在战场上屹立不倒，需要一套特殊的“铠甲”。研究发现，前文提到的GLUL保护下来的“工匠”UAP1，其制造出的原料（UDP-GlcNAc），正是用来打造这套铠甲的素材。科学家将这种给蛋白质穿铠甲的过程称为O-GlcNAc糖基化修饰。

具体来说，GLUL的存在保证了原料的充足，使得FOXO3的第296位丝氨酸（Ser296）能够被成功加上“糖链铠甲”。

如图[3]所示，这套铠甲的作用立竿见影。在图D和E的实验中，科学家使用药物阻断了蛋白的合成，以此来观察现有蛋白能存活多久。结果显示，拥有“铠甲”的正常FOXO3蛋白非常稳定；而一旦失去了GLUL的帮助，或者是突变了穿铠甲的位置（S296V），FOXO3蛋白就会迅速降解，寿命大幅缩短。失去将军指挥的干细胞，无法抵御氧化应激的侵蚀，自然也就无力分化成强壮的骨骼了。

4. 逆转时光：补充GLUL让骨骼“重获新生”

理论机制已经清晰，那么，重新补充GLUL能否真的挽救岌岌可危的老年骨骼呢？研究团队在患有老年性骨质疏松（SOP）的小鼠身上进行了验证。

科学家们利用一种特殊的载体（AAV），将GLUL基因“注射”回18个月大（相当于人类的老年期）的SOP小鼠体内，强制让其骨髓间充质干细胞恢复GLUL的表达。结果令人惊喜！

如图[4]中的Micro-CT扫描图像所示，让我们聚焦看图B和C：中间一列是患有骨质疏松的小鼠骨骼，可以看到骨小梁（构成骨骼内部海绵状结构的支架）稀疏断裂，空洞巨大；而右侧接受了GLUL补充治疗的小鼠，其骨骼内部结构明显变得致密，骨量得到了显著恢复，几乎追平了年轻健康的状态。不仅如此，代表骨形成的生化指标（如P1NP）也大幅回升，说明小鼠体内的成骨“建筑队”重新开工了。

这一实验结果有力地证明：GLUL不仅仅是一个旁观的标记物，更是治疗老年性骨质疏松的一个潜力巨大的实操靶点。

论文信息

标题：GLUL mediates FOXO3 O-GlcNAcylation to regulate the osteogenic differentiation of BMSCs and senile osteoporosis.
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-025-01543-2
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发表时间：2025-12
期刊/会议：Cell death and differentiation
作者：Lu Zhang, Bao Qi, Yanpeng Li, ..., Chunyang Meng

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