比普通毒素凶猛80倍！肠道里的“隐形糖衣”，竟是肉毒素入侵的开关？
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比普通毒素凶猛80倍！肠道里的“隐形糖衣”，竟是肉毒素入侵的开关？
提到“肉毒素”，许多人的第一反应可能是医美诊所里那个让皱纹消失的“驻颜神器”——肉毒杆菌毒素（Botox）。但回归其生物学本质，它被认为是目前已知最剧毒的生物毒素之一。只需极其微量，就能通过阻断神经信号引发肌肉麻痹，甚至导致死亡。
在自然界中，肉毒素家族也是“龙生九子，各不相同”。科学家们发现了一个令人费解的谜题：有些肉毒素（比如A型）如果是直接注射进入血液，毒性极强，但如果是不小心“吃”进肚子里，毒性就会大打折扣；而另一些肉毒素（比如B型Okra株），经口摄入的毒性竟然比A型高出80倍以上！
明明都是剧毒，为什么穿过肠道这道“鬼门关”时，命运却截然不同？
近日，一项发表在《Nature Communications》上的重磅研究揭开了这个谜底：决定你是否会中毒的关键，竟然是肠道粘液里一种不起眼的“糖”分子。
1. 致命差异：谁在肠道里“如鱼得水”？
为了解开这个谜题，科学家们对比了两种肉毒素复合物：一种是“经口毒性平平”的A型（L-PTC/A62A），另一种是“经口毒性爆表”的B型（L-PTC/BOkra）。
实验结果令人大跌眼镜。如图[1]所示，研究人员给小鼠喂食了这两种毒素。生存曲线（图[1]中的a）显示，喂食同等剂量的毒素后，摄入B型毒素的小鼠在短时间内大量死亡，而A型毒素组的小鼠存活率则高得多。要想达到同样的致死效果，A型毒素的经口剂量需要是B型的几十倍甚至上百倍。
这是为什么呢？难道A型毒素在肠道里“迷路”了？
利用荧光标记技术，科学家们直接观察了毒素在小鼠肠道里的行踪。从图[1]中的b和c可以看到：
- A型毒素（红色）：大部分被困在了覆盖在肠道表面的粘液层里，就像陷入了沼泽地，寸步难行。它们只能通过一种非常稀少的细胞——微皱褶细胞（M细胞）进行极其低效的转运。
- B型毒素（绿色）：它们简直就是“入无人之境”。B型毒素能够轻松穿透粘液层，直接接触并进入数量庞大的普通肠道吸收细胞（肠上皮细胞）。
这就好比两支军队攻城：A军队被护城河（粘液层）挡住了，只能试图从一个隐蔽的小侧门（M细胞）溜进去，效率极低；而B军队则像拥有了隐身术，直接无视护城河，从正大门（上皮细胞）长驱直入，杀伤力自然不可同日而语。
2. 粘液陷阱：一层“糖衣”的生杀予夺
肠道表面覆盖的这层粘液，主要成分是粘蛋白。这些蛋白上密密麻麻地挂满了各种糖链，就像一片茂密的“糖森林”。这片森林本是用来保护肠道、以此捕获细菌和有害物质的。
研究发现，A型毒素之所以被困住，是因为它的“手”（血凝素HA蛋白）太“粘”人了。它会紧紧抓住粘液里一种特定的糖分子——岩藻糖（Fucose）。
让我们结合图[2]的模式图来理解这个过程：
简单来说，肠道粘液里的岩藻糖就像是专门针对A型毒素设计的“魔术贴”，一旦碰上就甩不掉；而B型毒素因为“嫌弃”岩藻糖，反而因祸得福，可以长驱直入。
3. 基因彩票：你的血型可能决定了中毒风险？
既然“岩藻糖”是关键的防御盾牌，那么一个细思极恐的问题来了：如果某个人的肠道粘液里没有这种糖，会发生什么？
这就涉及到了著名的FUT2基因。这个基因负责在肠道粘液蛋白上添加岩藻糖标记。在人类中，大约有20%的人是FUT2基因突变的“非分泌型（Non-secretors）”人群，他们的体液和肠道粘液中缺乏ABO血型抗原相关的岩藻糖修饰。
为了验证这一点，科学家使用了基因敲除小鼠（Fut2-/-），这些小鼠的肠道粘液里缺乏岩藻糖。结果出现了惊人的反转！
如图[3]中的c所示，当喂食高毒性的B型毒素时，那些缺乏岩藻糖的突变小鼠（灰色圆点线）竟然比正常小鼠（黑色方块线）活得更久，表现出了明显的抗性。
这听起来是不是有点反直觉？刚刚不是说岩藻糖是陷阱吗？为什么没了陷阱反而更安全？
原来，B型毒素虽然排斥岩藻糖，但它其实非常喜欢另一种糖——半乳糖。在正常情况下（分泌型），半乳糖被岩藻糖“盖”在下面，B型毒素接触不到，所以它能穿过粘液。但是，一旦岩藻糖消失（比如在Fut2缺陷个体中），底下的半乳糖就暴露了出来。这时候，B型毒素就会像A型毒素一样，被粘液死死抓住，无法进入细胞！
这揭示了一个精妙的演化博弈：
- 对于A型毒素：无论有没有岩藻糖，它都能结合（结合岩藻糖或暴露的半乳糖），所以它总是被困在粘液里，经口毒性一直很低。
- 对于B型毒素：有岩藻糖（正常人）= 穿透防线（危险！）；无岩藻糖（非分泌型）= 被暴露的半乳糖困住（安全！）。
4. 微观世界的“锁”与“钥”
为了从分子层面彻底看清这个过程，研究团队利用X射线晶体学技术解析了毒素蛋白的结构。如图[4]中的f所示，这是毒素上的“抓手”——血凝素（HA）蛋白的精细结构。
从图[4]中我们可以看到，A型（左侧）和B型（右侧）的蛋白结构虽然整体相似，但在关键的结合口袋位置，仅仅是几个氨基酸的差异（比如A型的His281变成了B型的Asn282），就决定了命运：
- A型的口袋（His281）空间较大，能容纳岩藻糖的修饰。
- B型的口袋（Asn282）空间狭窄，岩藻糖卡不进去（空间位阻），导致无法结合。
这就好比两把极其相似的钥匙，齿纹上微米级的差别，决定了这一把能打开“死神之门”，而另一把只能卡在锁眼里。
论文信息
- 标题：Gut mucin fucosylation dictates the entry of botulinum toxin complexes.
- 论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-65384-w
- 论文一键翻译：点击获取中文版 ➡️
- 发表时间：2025-11-25
- 期刊/会议：Nature communications
- 作者：Sho Amatsu, Takuhiro Matsumura, Chiyono Morimoto, ..., Yukako Fujinaga
本文由超能文献“资讯AI智能体”基于4000万篇Pubmed文献自主选题与撰写，并经AI核查及编辑团队二次人工审校。内容仅供学术交流参考，不代表任何医学建议。
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