Nature Med: 地中海饮食是APOE4基因“克星”，逆转代谢劣势预防痴呆

众所周知，阿尔茨海默病（AD）及其相关的痴呆症（ADRD）是老龄化社会悬在每个人头顶的达摩克利斯之剑。在众多的风险因素中，载脂蛋白E（APOE）基因——特别是APOE ε4等位基因——被公认为最强的遗传风险因素。携带一个ε4等位基因可能将风险提高3-4倍，而携带两个（即纯合子）则可能将风险推高8-12倍。与此同时，我们也深知生活方式的重要性，地中海饮食（Mediterranean Diet）长期以来被誉为护脑的“黄金食谱”。

然而，一个长期困扰科学界和公众的谜题始终未解：既然基因决定了“出厂设置”，后天的饮食干预究竟能多大程度上改写命运？为什么同样的饮食在不同人身上效果迥异？更重要的是，位于基因蓝图与最终疾病表型之间的那个神秘“黑箱”——即我们的代谢系统，究竟在发生什么？

为了解开这个关于遗传、代谢与饮食之间错综复杂的“三角关系”，来自哈佛医学院布里格姆妇女医院及哈佛T.H. Chan公共卫生学院的研究团队，利用两项大型前瞻性队列研究——护士健康研究（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS），对超过5700名参与者进行了长达34年的追踪。这项发表于顶尖医学期刊《Nature Medicine》的研究成果，不仅绘制了一幅宏大的基因-代谢图谱，更揭示了一个令人振奋的发现：对于遗传风险最高的APOE4纯合子人群，地中海饮食的保护作用反而最为显著，且这种保护作用在很大程度上是通过调节特定的代谢物来实现的。

1. 基因的“代谢指纹”：APOE4纯合子的独特困境

在过去的研究中，科学家们往往关注淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白这些病理标志物，或者仅在疾病已经发生的前驱阶段进行观察。但本研究从一个更上游、更动态的视角切入——血浆代谢组学。代谢物是基因与环境相互作用的最终产物，它们能反映出身体当下的生化状态。

研究团队首先分析了4215名女性（NHS队列）和1490名男性（HPFS队列）的血液样本，通过高通量液相色谱-质谱技术检测了数百种血浆代谢物。结果发现，基因对代谢组的影响是全方位的，尤其是APOE4纯合子携带者，他们展现出了一种截然不同的“代谢指纹”。

研究人员识别出了57种与痴呆风险相关的代谢物，这些代谢物与风险的关联强度甚至方向，会随着APOE4基因型的不同而发生剧烈变化。这不仅仅是量的差异，更是质的改变。例如，在APOE4纯合子个体中，胆固醇酯（Cholesteryl esters, CEs）和鞘磷脂（Sphingomyelins, SMs）水平的升高与痴呆风险的增加表现出极强的相关性；反之，甘油酯（Glycerides）水平的升高在这一群体中却表现出保护作用（与风险呈负相关），这种独特的反向关联在其他基因型人群中并未出现。

如图[1]所示，这种基因与代谢物之间复杂的交互作用在热图中展现得淋漓尽致。图中的颜色深浅代表了不同代谢物与痴呆风险关联的强度（风险比HR），我们可以清晰地看到，左侧热图中被标记为APOE4纯合子（Homozygote）的那一列，许多代谢物的风险关联模式（红色或蓝色深浅）与非携带者（Noncarrier）或杂合子（Heterozygote）截然不同。特别是右侧的Manhattan图进一步量化了这种交互作用的显著性，其中脂质类代谢物（红色方块标记）在APOE4纯合子中的异常尤为突出。这提示我们，APOE4纯合子不仅仅是风险的简单叠加，它代表了一种独特的遗传亚型，具有特定的脂质代谢失调模式。

此外，除了APOE4，研究还发现其他常见的AD风险变异（如ABCA1、APP基因上的位点）也会修饰代谢物与痴呆风险的关系。例如，1-甲基组胺（一种涉及免疫和炎症反应的代谢物）与痴呆风险的正相关性，在携带ABCA1特定变异的个体中显著增强。这些发现共同描绘了一幅精细的图景：遗传背景深刻地塑造了每个人的代谢风险概况。

2. 逆转命运的餐盘：地中海饮食对高危人群的“偏爱”

既然APOE4纯合子携带者面临着更为严峻且独特的代谢挑战，那么我们是否只能束手无策？幸运的是，答案是否定的。 本研究最令人振奋的发现之一，便是饮食干预的巨大潜力，尤其是对于这群遗传风险最高的人来说。

地中海饮食富含蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果和鱼类，长期以来被认为能有效延缓认知衰退。但研究人员通过细致的分层分析发现，这种保护作用并非“雨露均沾”。

令人惊讶的是，地中海饮食在APOE4纯合子人群中展现出了最强的护脑效果。如图[2]所示，这不仅仅是一个微小的统计学差异，而是一个显著的趋势改变。请看图[2]中的b部分（右上角），横轴代表痴呆风险比（HR），纵轴代表不同的基因型组。我们可以清晰地看到，随着地中海饮食评分的提高，APOE4纯合子（Homozygote）组的风险下降幅度最为剧烈，其保护效应显著强于杂合子或非携带者。这意味着，对于那些在基因彩票中抽中“下下签”的人来说，手中的餐盘可能就是他们最强有力的逆袭武器。

为什么会这样？研究进一步揭示，地中海饮食似乎能够“精准打击”那些在APOE4纯合子中失调的代谢通路。统计分析显示，在APOE4携带者中，约40%的饮食-痴呆保护关联是由代谢物介导的，而在非携带者中则未观察到这种介导效应。地中海饮食有效地调节了诸如甘油酯、特定氨基酸等关键代谢物的水平。例如，图[2]的e部分展示了天冬酰胺（Asparagine）和1,7-二甲基尿酸等代谢物与饮食评分的交互作用。在APOE4纯合子中，坚持地中海饮食与天冬酰胺水平的下降显著相关，这可能暗示了饮食在纠正氨基酸代谢失调方面的特异性作用。

3. 超越相关性：从预测模型到因果实锤

相关性固然重要，但科学的终极目标是预测未来与确立因果。为了验证这些代谢物是否真的能帮助我们预测痴呆风险，研究团队构建了多维度的预测模型。结果显示，在传统的年龄、家族史和遗传因素之外，纳入代谢组学数据能进一步提高对痴呆风险的预测准确性，尤其是在短期（15年）风险预测中表现优异。

更进一步，为了排除混杂因素的干扰，确认这些代谢物究竟是导致痴呆的“凶手”，还是仅仅是疾病伴随的“路人”，研究人员采用了孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）这一强有力的统计学工具。

这是一场在基因层面进行的“模拟临床试验”。如图[3]所示，研究人员通过整合大规模全基因组关联研究（GWAS）的数据，构建了一个宏大的因果网络。从图[3]的b部分（和弦图）中，我们可以直观地感受到基因、代谢物与认知结果之间错综复杂的联系。图中的每一条连线都代表一种潜在的因果路径，连接着特定的代谢物与痴呆、阿尔茨海默病或认知功能。

分析结果鉴定出了19对具有高度置信度的因果关系。其中，4-胍基丁酸（4-guanidinobutanoate, 4-GBA） 脱颖而出，显示出对痴呆具有显著的保护作用。4-GBA与抑制性神经递质GABA的代谢密切相关，这提示我们，通过干预这一代谢通路可能对抗神经兴奋性毒性，从而保护大脑。此外，类胡萝卜素（Carotenes）和谷氨酰胺（Glutamine）也被证实具有潜在的神经保护的因果效应。这些发现不再仅仅是观察性的猜测，而是为未来的药物开发和营养干预提供了坚实的靶点。

论文信息

标题：Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function.
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03891-5
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发表时间：2025-11
期刊/会议：Nature medicine
作者：Yuxi Liu, Xiao Gu, Yanping Li, ..., Dong D Wang