尿钙正常也会长结石？揭秘肾结石形成的“隐形风暴”

肾结石是一种令人痛苦不堪的常见疾病，据估计，男性的终生患病风险超过 22%，女性则超过 15%。在众多的结石类型中，草酸钙结石最为普遍，而“特发性高尿钙症”（Idiopathic Hypercalciuria, IH）长期以来被视为其主要的风险因素。这就好比河流中的沙石过多容易造成淤堵一样，医学界普遍的共识是：尿液中排泄的钙越多，形成结石的风险就越大。

然而，临床观察发现了一个令人费解的现象：许多肾结石患者并没有表现出持续的高尿钙症状，或者说，单纯降低尿钙并未能完全阻止结石的复发。更深入的研究将目光投向了肾乳头部位的一种名为“兰德尔斑”（Randall’s plaques）的钙化沉积物，它被认为是草酸钙结石形成的“温床”或核心。但是，这些深埋在肾脏组织内部的矿物质斑块究竟是如何形成的？它们与尿液中的钙含量又有何种隐秘的联系？

为了解开这一谜题，来自堪萨斯大学医学中心和加州大学圣地亚哥分校的研究团队，将目光锁定在了一种名为 Claudin-2 的蛋白质上，并构建了特殊的基因敲除小鼠模型。他们的研究成果发表在近期的《The Journal of Clinical Investigation》上，为我们揭示了一种全新的结石形成机制——即便是尿钙水平正常，肾脏内部的一场“风暴”依然可能正在悄然制造结石。

1. 消失的高尿钙与出现的结石：一个自相矛盾的发现

Claudin-2 是一种主要存在于肾脏近端小管（PT）的细胞旁离子通道蛋白，它的主要职责是像守门员一样，帮助肾脏重吸收过滤掉的钙离子。如果这个守门员失职了，按理说钙离子就会大量流失到尿液中，导致高尿钙。

研究人员首先构建了肾小管特异性敲除 Cldn2 基因的小鼠（KS-Cldn2 KO）。起初，事情的发展似乎符合预期：这些小鼠在断奶期确实表现出了高尿钙。但是，随着小鼠成年（6-8周龄），奇特的事情发生了——它们的尿钙水平竟然恢复了正常。如图[1]所示，我们可以清晰地看到两组数据的对比：右侧图表显示的是全身性敲除 Cldn2 的小鼠（Global KO），它们终生都维持着高尿钙状态；而左侧图表展示的本次研究的主角——肾脏特异性敲除小鼠（Kidney-specific KO），其尿钙/肌酐比值在成年后迅速下降并与正常小鼠无异。这一结果表明，成年后的 KS-Cldn2 KO 小鼠成功地启动了某种代偿机制，掩盖了近端小管的钙流失缺陷。

既然尿液中的钙含量恢复了正常，那么这些小鼠是否就免于结石的困扰了呢？答案是否定的，而且结果截然相反。

尽管成年小鼠表现为“尿钙正常”（normocalciuria），研究人员却在它们的肾脏深处发现了惊人的病变。从图[2]中我们可以直观地看到这种病理改变：图 A 和 B 展示了使用茜素红染色（Alizarin red staining）的肾脏切片，右侧的 KO 小鼠肾乳头区域出现了明显的红色钙沉积；图 C 的高分辨率红外光谱分析更是证实，这些沉积物的主要成分是羟基磷灰石（hydroxyapatite），这正是兰德尔斑的主要成分。图 D 的显微 CT 扫描则进一步构建了这些矿物质沉积的三维图像，显示出它们密集地聚集在肾乳头区域。这一发现极具震撼力：它直接打破了“高尿钙是结石形成必要条件”的传统认知，证明了在尿液指标“表面光鲜”的情况下，肾脏内部可能已经危机四伏。

2. 拆东墙补西墙：危险的代偿机制

为什么近端小管漏掉的钙没有出现在尿液里？它们去哪儿了？

为了回答这个问题，研究团队深入探究了肾脏的代偿机制。当近端小管（PT）因为缺失 Claudin-2 而无法有效回收钙时，富含钙的管液流向了肾脏的下一道工序——髓袢升支粗段（TAL）。研究发现，为了挽救流失的钙，TAL 区域的钙转运蛋白（如 NKCC2, Claudin-16, Claudin-19）表达量显著上升。

这种代偿作用在功能上得到了完美的验证。如图[3]所示，研究人员设计了一项巧妙的利尿剂挑战实验。当使用呋塞米（Furosemide，一种作用于 TAL 的利尿剂）阻断 TAL 的重吸收功能时，KS-Cldn2 KO 小鼠（蓝线）的尿钙排泄量飙升幅度远超对照组（红线）。这说明，这些小鼠平时之所以尿钙正常，完全是因为 TAL 区域在“超负荷”工作，疯狂地将钙从尿液中抢救回来。然而，这种“拆东墙补西墙”的策略虽然维持了尿钙的平衡，却埋下了巨大的隐患。

3. “血管冲刷”假说：建立致命的钙梯度

这项研究的核心突破在于，它为解释兰德尔斑形成的“血管冲刷”（vas washdown）假说提供了坚实的证据。该假说认为，当大量的钙在髓袢升支粗段（TAL）被重吸收后，这些钙并没有立即回到全身血液循环，而是被释放到了肾髓质的间质组织中。由于直小血管（vasa recta）的逆流交换作用，这些钙被“冲刷”并富集到了肾脏的最深处——肾乳头。

为了验证这一假说，研究人员测量了肾脏不同区域的钙含量。如图[4]所示，通过对肾皮质（Cortex）、外髓（OM）和肾乳头（Papilla）进行物理分割和化学分析，研究发现 KS-Cldn2 KO 小鼠（蓝点）在肾乳头部位的钙含量显著高于正常小鼠（红点），形成了一个陡峭的钙浓度梯度。这表明，虽然钙没有被排泄到尿液中，但它们也未能顺利离开肾脏，而是被“困”在了肾乳头，导致这里的局部钙浓度极高。

为了更精细地观察这一过程，研究人员使用了先进的激光剥蚀-电感耦合等离子体-飞行时间质谱（LA-ICP-TOFMS）技术进行元素成像。从图[5]中，我们可以看到一幅令人惊叹的肾脏元素地图：图中上方展示的是钙同位素（ $^{44}Ca$ ）的分布，右侧的 Cre+（KO小鼠）肾脏中心呈现出耀眼的红黄色，代表着极高的钙浓度集中在肾乳头尖端；相比之下，左侧正常小鼠的钙分布则显得平缓得多。这幅图直观地揭示了钙在肾脏内部的空间分布差异，证实了代偿性重吸收导致了钙在髓质深处的异常积聚。

论文信息

标题：Kidney-specific claudin-2 deficiency leads to medullary nephrocalcinosis in mice.
论文链接：https://doi.org/10.1172/JCI197807
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发表时间：2025-10-9
期刊/会议：The Journal of clinical investigation
作者：Christine V Behm, Duuamene Nyimanu, Ony Araujo Galdino, ..., Alan Sl Yu