National Mycobacteria Reference Laboratory, National Institute for Public Health and the Environment, Bilthoven, The Netherlands.
PLoS One. 2010 Sep 9;5(9):e12640. doi: 10.1371/journal.pone.0012640.
Multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis have emerged as grave threats to public health worldwide. Very few active drugs are available or likely to become available soon. To address these problems we revisited a classical observation, the applicability of phenothiazines as antimicrobial drugs. Within this pharmacological class we selected thioridazine, which is most efficacious and least toxic, when used as an antipsychotic drug. We tested thioridazine monotherapy in the Balb/c mouse model for its activity to treat both susceptible and multidrug-resistant tuberculosis by a two months daily oral administration of 32 and 70 mg/kg. In addition, we tested its additive value when combined with a standard first-line regimen for susceptible tuberculosis. Thioridazine treatment resulted in a significant reduction of colony-forming-units of the susceptible (-4.4 log CFU, p<0.05) and multidrug-resistant tuberculosis bacilli (-2.4 log CFU, p<0.009) in the lung both at one and two months after infection, compared to controls. Moreover, when thioridazine was added to a regimen containing rifampicin, isoniazid and pyrazinamide for susceptible tuberculosis, a significant synergistic effect was achieved (-6.2 vs -5.9 log CFU, p<0.01). Thioridazine may represent an effective compound for treatment of susceptible and multidrug-resistant tuberculosis. The phenothiazines and their targets represent interesting novel opportunities in the search for antituberculosis drugs.
耐多药和广泛耐药结核病已成为全球公共卫生的严重威胁。目前可用或可能很快可用的活性药物很少。为了解决这些问题，我们重新审视了一个经典的观察结果，即吩噻嗪类药物作为抗菌药物的适用性。在这个药理学类别中，我们选择了噻嗪，它作为抗精神病药物使用时最有效且毒性最小。我们在 Balb/c 小鼠模型中测试了噻嗪单药治疗敏感和耐多药结核病的活性，每天口服 32 和 70mg/kg ，持续两个月。此外，我们还测试了它与敏感结核病的标准一线方案联合使用时的附加价值。与对照组相比，噻嗪治疗在感染后一个月和两个月时，均可显著减少肺中敏感（-4.4 log CFU，p<0.05）和耐多药结核分枝杆菌（-2.4 log CFU，p<0.009）的菌落形成单位。此外，当噻嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪嗪，然后，开启时间是：3 月 27 日 0:00 至 4 月 3 日 0:00，4 月 3 日 20:00 至 4 月 5 日 20:00，3 月 4 日 0:00 至 4 月 7 日 0:00，共计 48 小时。
2023 年 4 月 3 日 0:00 至 4 月 7 日 20:00，
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