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基于结构的设计、合成和环状羟乙基胺 (HEA) BACE-1 抑制剂的 SAR 研究。

Structure based design, synthesis and SAR of cyclic hydroxyethylamine (HEA) BACE-1 inhibitors.

机构信息

Novartis Institutes for BioMedical Research, Novartis Pharma AG, PO Box, CH-4002 Basel, Switzerland.

出版信息

Bioorg Med Chem Lett. 2011 Apr 1;21(7):1942-7. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.02.038. Epub 2011 Feb 15.

DOI:10.1016/j.bmcl.2011.02.038
PMID:21388807
Abstract

This Letter describes the de novo design of non-peptidic hydroxyethylamine (HEA) inhibitors of BACE-1 by elimination of P-gp contributing amide attachments. The predicted binding mode of the novel cyclic sulfone HEA core template was confirmed in a X-ray co-crystal structure. Inhibitors of sub-micromolar potency with an improved property profile over historic HEA inhibitors resulting in improved brain penetration are described.

摘要

这封信描述了通过消除 P-糖蛋白贡献的酰胺连接来设计新型非肽类羟乙基胺（HEA）BACE-1 抑制剂。新型环状砜 HEA 核心模板的预测结合模式在 X 射线共晶结构中得到了证实。与历史上的 HEA 抑制剂相比，这些具有亚微米级效力的抑制剂具有改善的特性，从而改善了脑穿透性。

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