Department of Discovery Chemistry, Genentech, Inc, South San Francisco, CA 94080, USA.
J Med Chem. 2012 Jul 12;55(13):6176-93. doi: 10.1021/jm300628c. Epub 2012 Jun 28.
Herein we report the discovery of the C-2 methyl substituted imidazopyrrolopyridine series and its optimization to provide potent and orally bioavailable JAK1 inhibitors with selectivity over JAK2. The C-2 methyl substituted inhibitor 4 exhibited not only improved JAK1 potency relative to unsubstituted compound 3 but also notable JAK1 vs JAK2 selectivity (20-fold and >33-fold in biochemical and cell-based assays, respectively). Features of the X-ray structures of 4 in complex with both JAK1 and JAK2 are delineated. Efforts to improve the in vitro and in vivo ADME properties of 4 while maintaining JAK1 selectivity are described, culminating in the discovery of a highly optimized and balanced inhibitor (20). Details of the biological characterization of 20 are disclosed including JAK1 vs JAK2 selectivity levels, preclinical in vivo PK profiles, performance in an in vivo JAK1-mediated PK/PD model, and attributes of an X-ray structure in complex with JAK1.
在此，我们报告了 C-2 甲基取代的咪唑并[1,5-a]吡咯并吡啶系列的发现及其优化，以提供具有选择性的、针对 JAK1 的、具有口服生物利用度的强效 JAK 抑制剂，对 JAK2 具有选择性。C-2 甲基取代的抑制剂 4 不仅表现出相对于未取代的化合物 3 提高的 JAK1 效力，而且表现出显著的 JAK1 与 JAK2 选择性（在生化和基于细胞的测定中分别为 20 倍和 >33 倍）。描绘了 4 与 JAK1 和 JAK2 复合物的 X 射线结构特征。描述了为提高 4 的体外和体内 ADME 性质而同时保持 JAK1 选择性所做的努力，最终发现了一种高度优化和平衡的抑制剂（20）。披露了 20 的生物学特征的详细信息，包括 JAK1 与 JAK2 的选择性水平、临床前体内 PK 特征、在体内 JAK1 介导的 PK/PD 模型中的性能以及与 JAK1 复合物的 X 射线结构的特征。
