Laboratory of Neurobiology, Belgium; Leuven Research Institute of Neuroscience and Disease (LIND), KU Leuven, Belgium; Vesalius Research Center, VIB, Belgium.
Neurobiol Dis. 2013 Dec;60:11-7. doi: 10.1016/j.nbd.2013.08.006. Epub 2013 Aug 19.
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a devastating progressive neurodegenerative disease, resulting in selective motor neuron degeneration and paralysis. Patients die approximately 3-5 years after diagnosis. Disease pathophysiology is multifactorial, including excitotoxicity, but is not yet fully understood. Genetic analysis has proven fruitful in the past to further understand genes modulating the disease and increase knowledge of disease mechanisms. Here, we revisit a previously performed microsatellite analysis in ALS and focus on another hit, PLCD1, encoding phospholipase C delta 1 (PLCδ1), to investigate its role in ALS. PLCδ1 may contribute to excitotoxicity as it increases inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) formation, which releases calcium from the endoplasmic reticulum through IP3 receptors. We find that expression of PLCδ1 is increased in ALS mouse spinal cord and in neurons from ALS mice. Furthermore, genetic ablation of this protein in ALS mice significantly increases survival, but does not affect astrogliosis, microgliosis, aggregation or the amount of motor neurons at end stage compared to ALS mice with PLCδ1. Interestingly, genetic ablation of PLCδ1 prevents nuclear shrinkage of motor neurons in ALS mice at end stage. These results indicate that PLCD1 contributes to ALS and that PLCδ1 may be a new target for future studies.
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种破坏性的进行性神经退行性疾病，导致选择性运动神经元变性和瘫痪。患者在诊断后约 3-5 年内死亡。疾病的病理生理学是多因素的，包括兴奋性毒性，但尚未完全了解。遗传分析过去已被证明在进一步了解调节疾病的基因和增加疾病机制知识方面是富有成效的。在这里，我们重新审视了之前在 ALS 中进行的微卫星分析，并关注另一个命中靶标 PLCδ1，即编码磷酯酶 C 德尔塔 1（PLCδ1），以研究其在 ALS 中的作用。PLCδ1 可能通过增加肌醇 1,4,5-三磷酸（IP3）的形成而有助于兴奋性毒性，从而通过 IP3 受体从内质网释放钙。我们发现 PLCδ1 在 ALS 小鼠脊髓和 ALS 小鼠神经元中的表达增加。此外，与具有 PLCδ1 的 ALS 小鼠相比，该蛋白在 ALS 小鼠中的遗传缺失显着增加了存活，但不影响星形胶质细胞增生、小胶质细胞增生、聚集或终末期运动神经元的数量。有趣的是，PLCδ1 的遗传缺失可防止 ALS 小鼠运动神经元在终末期的核收缩。这些结果表明 PLCD1 有助于 ALS，并且 PLCδ1 可能是未来研究的新靶标。
