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发现首例 M5 选择性和中枢神经系统穿透性毒蕈碱乙酰胆碱受体负变构调节剂 (NAM)：(S)-9b-(4-氯苯基)-1-(3,4-二氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[2,1-a]异吲哚-5(9bH)-酮 (ML375)。

Discovery of the first M5-selective and CNS penetrant negative allosteric modulator (NAM) of a muscarinic acetylcholine receptor: (S)-9b-(4-chlorophenyl)-1-(3,4-difluorobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5(9bH)-one (ML375).

机构信息

Department of Pharmacology, ‡Vanderbilt Center for Neuroscience Drug Discovery, and §Vanderbilt Specialized Chemistry Center for Accelerated Probe Development (MLPCN), Vanderbilt University Medical Center , Nashville, Tennessee 37232, United States.

出版信息

J Med Chem. 2013 Nov 27;56(22):9351-5. doi: 10.1021/jm4013246. Epub 2013 Nov 13.

DOI:10.1021/jm4013246
PMID:24164599
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3876027/
Abstract

A functional high throughput screen and subsequent multidimensional, iterative parallel synthesis effort identified the first muscarinic acetylcholine receptor (mAChR) negative allosteric modulator (NAM) selective for the M5 subtype. ML375 is a highly selective M5 NAM with submicromolar potency (human M5 IC50 = 300 nM, rat M5 IC50 = 790 nM, M1-M4 IC50 > 30 μM), excellent multispecies PK, high CNS penetration, and enantiospecific inhibition.

摘要

一项功能性高通量筛选和随后的多维、迭代平行合成工作，鉴定出首个选择性作用于 M5 亚型的毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）负变构调节剂（NAM）。ML375 是一种高度选择性的 M5 NAM，具有亚微摩尔效力（人 M5 IC50=300 nM，大鼠 M5 IC50=790 nM，M1-M4 IC50>30 μM），优秀的多物种 PK，高中枢神经系统穿透性，以及对映体特异性抑制。

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