Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Peking University Health Science Center, Key Laboratory of Molecular Cardiovascular Science, Ministry of Education, Beijing 100191, P. R. China.
Cardiovasc Res. 2014 Feb 1;101(2):297-305. doi: 10.1093/cvr/cvt254. Epub 2013 Nov 18.
CD36-mediated uptake of oxidized low-density lipoprotein (oxLDL) plays a pivotal role in macrophage foam-cell formation and atherogenesis. Previously we reported on intermedin (IMD), a novel member of the calcitonin gene-related peptide family, in atherosclerotic plaque reducing atherogenesis in apolipoprotein E-deficient (apoE(-/-)) mice. Here, we studied the role of IMD in CD36-mediated macrophage foam-cell formation.
In apoE(-/-) mice, 6-week IMD infusion reduced oxLDL uptake, intracellular cholesterol content, and foam-cell formation in peritoneal macrophages and reduced protein and mRNA levels of CD36. These in vivo results agreed with in vitro observations in primary peritoneal macrophages. Reduced CD36 protein and mRNA levels were due to an IMD-accelerated decay of CD36 mRNA. Tristetraprolin (TTP), which binds to AU-rich elements in the 3' untranslated regions (UTRs) of mRNA and promotes its degradation, mediated CD36 mRNA destabilization. TTP knockdown by short-hairpin RNA increased and TTP overexpression reduced CD36 expression, and TTP knockdown rescued IMD-reduced CD36 expression. Moreover, IMD repressed TTP phosphorylation, thereby activating TTP, for increased TTP binding to the 3'-UTR of CD36 mRNA.
Thus, IMD attenuates macrophage foam-cell formation via TTP-mediated degradation of CD36 mRNA. Our findings reveal a new mechanism of the anti-atherogenic role of IMD and a novel pattern for regulation of CD36 expression in macrophages.
CD36 介导的氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）摄取在巨噬细胞泡沫细胞形成和动脉粥样硬化形成中起关键作用。我们之前曾报道过中介素（IMD），一种降钙素基因相关肽家族的新型成员，可减少载脂蛋白 E 缺陷（apoE（-/-））小鼠动脉粥样硬化斑块中的动脉粥样硬化形成。在这里，我们研究了 IMD 在 CD36 介导的巨噬细胞泡沫细胞形成中的作用。
在 apoE（-/-）小鼠中，6 周 IMD 输注可减少腹腔巨噬细胞中 oxLDL 的摄取、细胞内胆固醇含量和泡沫细胞形成，并降低 CD36 的蛋白和 mRNA 水平。这些体内结果与原代腹腔巨噬细胞的体外观察结果一致。CD36 蛋白和 mRNA 水平降低是由于 IMD 加速了 CD36 mRNA 的降解。三螺旋体 RNA 结合蛋白（TTP）结合到 mRNA 的 3'非翻译区（UTR）中的富含 AU 的元件并促进其降解，介导 CD36 mRNA 的不稳定性。短发夹 RNA 敲低 TTP 增加和 TTP 过表达减少 CD36 表达，并且 TTP 敲低挽救了 IMD 降低的 CD36 表达。此外，IMD 抑制 TTP 磷酸化，从而激活 TTP，增加 TTP 与 CD36 mRNA 的 3'-UTR 的结合。
因此，IMD 通过 TTP 介导的 CD36 mRNA 降解来减轻巨噬细胞泡沫细胞形成。我们的发现揭示了 IMD 的抗动脉粥样硬化作用的新机制和巨噬细胞中 CD36 表达调控的新模式。
