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发现9-(1-苯胺基乙基)-2-吗啉代-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酰胺作为PI3Kβ/δ抑制剂用于治疗PTEN缺陷型肿瘤。

Discovery of 9-(1-anilinoethyl)-2-morpholino-4-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxamides as PI3Kβ/δ inhibitors for the treatment of PTEN-deficient tumours.

作者信息

Barlaam Bernard, Cosulich Sabina, Degorce Sébastien, Fitzek Martina, Giordanetto Fabrizio, Green Stephen, Inghardt Tord, Hennequin Laurent, Hancox Urs, Lambert-van der Brempt Christine, Morgentin Rémy, Pass Sarah, Plé Patrick, Saleh Twana, Ward Lara

机构信息

AstraZeneca Pharmaceuticals, Oncology iMed, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire SK10 4TG, United Kingdom.

AstraZeneca Pharmaceuticals, Oncology iMed, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire SK10 4TG, United Kingdom.

出版信息

Bioorg Med Chem Lett. 2014 Aug 15;24(16):3928-35. doi: 10.1016/j.bmcl.2014.06.040. Epub 2014 Jun 21.

DOI:10.1016/j.bmcl.2014.06.040
PMID:24992874
Abstract

Starting from TGX-221, we designed a series of 9-(1-anilinoethyl)-2-morpholino-4-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxamides as potent and selective PI3Kβ/δ inhibitors. Structure-activity relationships and structure-property relationships around the aniline and the amide substituents are discussed. We identified compounds 17 and 18, which showed profound pharmacodynamic modulation of phosphorylated Akt in the PC3 prostate tumour xenograft, after a single oral dose. Compound 17 also gave significant inhibition of tumour growth in the PC3 prostate tumour xenograft model after chronic oral dosing.

摘要

从TGX-221开始，我们设计了一系列9-(1-苯胺基乙基)-2-吗啉代-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酰胺作为强效且选择性的PI3Kβ/δ抑制剂。讨论了苯胺和酰胺取代基周围的构效关系和构性关系。我们鉴定出化合物17和18，单次口服给药后，它们在PC3前列腺肿瘤异种移植模型中对磷酸化Akt表现出显著的药效学调节作用。在慢性口服给药后，化合物17在PC3前列腺肿瘤异种移植模型中也对肿瘤生长产生了显著抑制作用。

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