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基于功能化吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺和噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺核心的新型中枢神经系统穿透性代谢型谷氨酸受体亚型 2（mGlu）负变构调节剂（NAMs）的发现。

Discovery of Novel Central Nervous System Penetrant Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 2 (mGlu) Negative Allosteric Modulators (NAMs) Based on Functionalized Pyrazolo[1,5- a]pyrimidine-5-carboxamide and Thieno[3,2- b]pyridine-5-carboxamide Cores.

机构信息

Vanderbilt Kennedy Center , Vanderbilt University School of Medicine , Nashville , Tennessee 37232 , United States.

出版信息

J Med Chem. 2019 Jan 10;62(1):378-384. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01266. Epub 2018 Oct 31.

DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b01266
PMID:30350962
Abstract

A scaffold hopping exercise from a monocyclic mGlu NAM with poor rodent PK led to two novel heterobicyclic series of mGlu NAMs based on either a functionalized pyrazolo[1,5- a]pyrimidine-5-carboxamide core or a thieno[3,2- b]pyridine-5-carboxamide core. These novel analogues possess enhanced rodent PK, while also maintaining good mGlu NAM potency, selectivity (versus mGlu and the remaining six mGlu receptors), and high CNS penetration. Interestingly, SAR was divergent between the new 5,6-heterobicyclic systems.

摘要

从一个单环 mGluNAM（具有较差的啮齿动物 PK）开始进行支架跳跃实验，导致了两个新的基于功能化吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺核心或噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺核心的异双环 mGluNAM 系列。这些新型类似物具有增强的啮齿动物 PK，同时保持良好的 mGluNAM 效力、选择性（与 mGlu 和其余六个 mGlu 受体相比）和高中枢神经系统穿透性。有趣的是，新的 5,6-杂双环系统的 SAR 存在差异。

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