内 Vκ 簇重组塑造 IgK 轻链基因库 repertoire。
Intra-Vκ Cluster Recombination Shapes the Ig Kappa Locus Repertoire.
机构信息
Laboratory of Genome Integrity, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD, USA.
Laboratory of Genome Integrity, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD, USA; The Azrieli Faculty of Medicine, Bar-Ilan University, Safed, Israel.
出版信息
Cell Rep. 2019 Dec 24;29(13):4471-4481.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.11.088.
During V(D)J recombination, RAG proteins introduce DNA double-strand breaks (DSBs) at recombination signal sequences (RSSs) that contain either 12- or 23-nt spacer regions. Coordinated 12/23 cleavage predicts that DSBs at variable (V) gene segments should equal the level of breakage at joining (J) segments. Contrary to this, here we report abundant RAG-dependent DSBs at multiple Vκ gene segments independent of V-J rearrangement. We find that a large fraction of Vκ gene segments are flanked not only by a bone-fide 12 spacer but also an overlapping, 23-spacer flipped RSS. These compatible pairs of RSSs mediate recombination and deletion inside the Vκ cluster even in the complete absence of Jκ gene segments and support a V(D)J recombination center (RC) independent of the conventional Jκ-centered RC. We propose an improved model of Vκ-Jκ repertoire formation by incorporating these surprisingly frequent, evolutionarily conserved intra-Vκ cluster recombination events.
在 V(D)J 重组过程中，RAG 蛋白在包含 12 或 23 个核苷酸间隔区的重组信号序列 (RSS) 处引入 DNA 双链断裂 (DSB)。协调的 12/23 切割预测，在可变 (V) 基因片段处的 DSB 应等于在连接 (J) 片段处的断裂水平。与这一预测相反，我们在这里报告了大量依赖于 RAG 的 DSB，这些 DSB 存在于多个 Vκ 基因片段中，而与 V-J 重排无关。我们发现，很大一部分 Vκ 基因片段不仅被真正的 12 个间隔子所包围，而且还被重叠的 23 个间隔子翻转的 RSS 所包围。这些相容的 RSS 对介导了 Vκ 基因簇内的重组和缺失，即使在完全缺乏 Jκ 基因片段的情况下也是如此，并支持了一个不依赖于传统以 Jκ 为中心的 RC 的 V(D)J 重组中心 (RC)。我们通过纳入这些令人惊讶的频繁、进化上保守的 Vκ 基因簇内重组事件，提出了一种改进的 Vκ-Jκ 库形成模型。
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