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人类 DNA 甲基转移酶 3B 对 CpG 特异性 DNA 甲基化的结构见解。

Structural insights into CpG-specific DNA methylation by human DNA methyltransferase 3B.

机构信息

Institute of Molecular Biology, Academia Sinica, Taipei 11529, Taiwan.

Graduate Institute of Neural Regenerative Medicine, College of Medical Science and Technology, Taipei Medical University, Taipei 11031, Taiwan.

出版信息

Nucleic Acids Res. 2020 Apr 17;48(7):3949-3961. doi: 10.1093/nar/gkaa111.

DOI:10.1093/nar/gkaa111
PMID:32083663
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7144912/
Abstract

DNA methyltransferases are primary enzymes for cytosine methylation at CpG sites of epigenetic gene regulation in mammals. De novo methyltransferases DNMT3A and DNMT3B create DNA methylation patterns during development, but how they differentially implement genomic DNA methylation patterns is poorly understood. Here, we report crystal structures of the catalytic domain of human DNMT3B-3L complex, noncovalently bound with and without DNA of different sequences. Human DNMT3B uses two flexible loops to enclose DNA and employs its catalytic loop to flip out the cytosine base. As opposed to DNMT3A, DNMT3B specifically recognizes DNA with CpGpG sites via residues Asn779 and Lys777 in its more stable and well-ordered target recognition domain loop to facilitate processive methylation of tandemly repeated CpG sites. We also identify a proton wire water channel for the final deprotonation step, revealing the complete working mechanism for cytosine methylation by DNMT3B and providing the structural basis for DNMT3B mutation-induced hypomethylation in immunodeficiency, centromere instability and facial anomalies syndrome.

摘要

DNA 甲基转移酶是哺乳动物中 CpG 位点表观基因调控中胞嘧啶甲基化的主要酶。从头甲基转移酶 DNMT3A 和 DNMT3B 在发育过程中创建 DNA 甲基化模式,但它们如何差异地实现基因组 DNA 甲基化模式尚不清楚。在这里,我们报告了人源 DNMT3B-3L 复合物催化结构域的晶体结构,该复合物与不同序列的 DNA 非共价结合。人源 DNMT3B 使用两个柔性环来封闭 DNA,并利用其催化环翻转胞嘧啶碱基。与 DNMT3A 不同,DNMT3B 通过其更稳定和有序的靶标识别结构域环中的残基 Asn779 和 Lys777 特异性识别具有 CpGpG 位点的 DNA,以促进串联重复 CpG 位点的连续甲基化。我们还鉴定了一个质子供体水通道,用于最终的去质子化步骤,揭示了 DNMT3B 进行胞嘧啶甲基化的完整工作机制,并为免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常综合征中 DNMT3B 突变引起的低甲基化提供了结构基础。

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