INSPE-Institute of Experimental Neurology, San Raffaele Scientific Institute, Milano, Italy.
Department of Chemistry, University of Milan, Milano, Italy.
Nat Commun. 2020 Jul 31;11(1):3848. doi: 10.1038/s41467-020-17524-7.
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a fatal disease characterized by the degeneration of upper and lower motor neurons (MNs). We find a significant reduction of the retromer complex subunit VPS35 in iPSCs-derived MNs from ALS patients, in MNs from ALS post mortem explants and in MNs from SOD1G93A mice. Being the retromer involved in trafficking of hydrolases, a pathological hallmark in ALS, we design, synthesize and characterize an array of retromer stabilizers based on bis-guanylhydrazones connected by a 1,3-phenyl ring linker. We select compound 2a as a potent and bioavailable interactor of VPS35-VPS29. Indeed, while increasing retromer stability in ALS mice, compound 2a attenuates locomotion impairment and increases MNs survival. Moreover, compound 2a increases VPS35 in iPSCs-derived MNs and shows brain bioavailability. Our results clearly suggest the retromer as a valuable druggable target in ALS.
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的疾病，其特征是上下运动神经元（MNs）的退化。我们发现，ALS 患者的 iPSCs 衍生 MNs、ALS 死后外植体 MNs 和 SOD1G93A 小鼠的 MNs 中，retromer 复合物亚基 VPS35 显著减少。由于 retromer 参与水解酶的运输，而水解酶是 ALS 的病理标志之一，因此我们设计、合成并表征了一系列基于双胍基腙的 retromer 稳定剂，这些稳定剂通过 1,3-苯环连接子连接。我们选择化合物 2a 作为 VPS35-VPS29 的有效且可生物利用的相互作用物。事实上，在增加 ALS 小鼠中 retromer 的稳定性的同时，化合物 2a 可减轻运动障碍并增加 MNs 的存活。此外，化合物 2a 增加了 iPSCs 衍生的 MNs 中的 VPS35，并显示出脑内的生物利用度。我们的研究结果清楚地表明，retromer 是 ALS 中一个有价值的可药物靶点。
