Texas A&M University, Houston, TX, USA.
Small GTPases. 2022 Jan;13(1):128-135. doi: 10.1080/21541248.2021.1917953. Epub 2021 May 6.
Ras is the most mutated oncoprotein in cancer. Among the three oncogenic effectors of Ras - Raf, PI3 Kinase and RalGEF>Ral - signalling through RalGEF>Ral (Ras-like) is by far the least well understood. A variety of signals and binding partners have been defined for Ral, yet we know little of how Ral functions . This review focuses on previous research in that defined a function for Ral in apoptosis and established indirect relationships among Ral, the CNH-domain MAP4 Kinase , and the JNK MAP kinase . Most of the described signalling components are not essential in , facilitating subsequent analysis using developmental patterning of the vulval precursor cells (VPCs). The functions of two paralogous CNH-domain MAP4 Kinases were defined relative to Ras>Raf, Notch and Ras>RalGEF>Ral signalling in VPCs. MIG-15, the nematode ortholog of , antagonizes both the Ral-dependent and Ras>Raf-dependent developmental outcomes. In contrast, paralogous GCK-2, the ortholog of , propagates the 2°-promoting signal of Ral. Manipulations via CRISPR of Ral signalling through GCK-2 coupled with genetic epistasis delineated a Ras>RalGEF>Ral>Exo84>GCK-2>MAP3K> p38 cascade. Thus, genetic analysis using invertebrate experimental organisms defined a cascade from Ras to p38 MAP kinase.
Ras 是癌症中突变最多的致癌蛋白。在 Ras 的三种致癌效应物——Raf、PI3 激酶和 RalGEF>Ral 中，通过 RalGEF>Ral（Ras 样）的信号传递迄今为止了解得最少。已经为 Ral 定义了各种信号和结合伴侣，但我们对 Ral 的功能知之甚少。这篇综述重点介绍了之前的研究，该研究确定了 Ral 在细胞凋亡中的功能，并在 Ral、CNH 结构域 MAP4 激酶和 JNK MAP 激酶之间建立了间接关系。在 中，描述的大多数信号成分都不是必需的，这为使用 腹侧前体细胞 (VPC) 的发育模式进行后续分析提供了便利。两个平行的 CNH 结构域 MAP4 激酶的功能相对于 Ras>Raf、Notch 和 Ras>RalGEF>Ral 信号在 VPC 中进行了定义。MIG-15 是 的线虫同源物，拮抗 Ral 依赖性和 Ras>Raf 依赖性发育结果。相比之下，平行的 GCK-2 是 的同源物，传播 Ral 的 2°促进信号。通过 CRISPR 对 GCK-2 耦合的 Ral 信号进行操作，并进行遗传上位性分析，描绘了一个从 Ras 到 p38 MAP 激酶的级联反应。因此，使用无脊椎动物实验生物进行的遗传分析定义了从 Ras 到 p38 MAP 激酶的级联反应。
