Jenkins Edmund Charles, Chattopadhyay Mrittika, Germain Doris
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Tisch Cancer Institute, Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology, New York, 10029, NY, USA.
Aging Cancer. 2021 Sep;2(3):75-81. doi: 10.1002/aac2.12035. Epub 2021 Aug 6.
Aging is a major risk factor of developing breast cancer. Despite the fact that post-menopausal women have lower levels of estrogen, older women have a higher rate of estrogen receptor alpha (ERα) positive breast cancer. Conversely, young women who have elevated levels of estrogen tend to develop ERα negative disease that is associated with higher rate of metastasis. This perspective proposes a unifying model centered around the importance of mitochondrial biology in cancer and aging to explain these observations. Mitochondria are essential for the survival of cancer cells and therefore pathways that maintain the functionality of the mitochondrial network in cancer cells fulfill a critical role in the survival of cancer cells. The ERα and the mitochondrial sirtuin-3 (SIRT3) have been reported to be key players of the mitochondrial unfolded protein response (UPR) . The UPR is a complex retrograde signaling cascade that regulates the communication between the mitochondria and the nucleus to restore mitochondrial fitness in response to oxidative stress . SIRT3 is a major regulator of aging . Its level decreases with age and single nucleotide polymorphisms (SNPs) that preserve its expression at higher levels are observed in centenarians . We propose a model whereby the ERα axis of the UPR acts to compensate for the loss of SIRT3 observed with age, and becomes the dominant axis of the UPR to maintain the integrity of the mitochondria during transformation, thus explaining the selective advantage of ERα positive luminal cells in breast cancer arising from older women.
衰老 是 患 乳腺癌 的 一个 主要 风险 因素 。 尽管 绝经后 女性 的 雌激素 水平 较低 ， 但 老年 女性 雌激素 受体 α（ERα） 阳性 乳腺癌 的 发病率 较高 。 相反 ， 雌激素 水平 升高 的 年轻 女性 往往 会 患上 ERα 阴性 疾病 ， 这种 疾病 与 更高 的 转移 率 相关 。 这 一 观点 提出 了 一个 统一 的 模型 ， 该 模型 围绕 线粒体 生物学 在 癌症 和 衰老 中的 重要性 展开 ， 以 解释 这些 观察结果 。 线粒体 对 癌细胞 的 存活 至关重要 ， 因此 维持 癌细胞 中线粒体 网络 功能 的 通路 在 癌细胞 的 存活 中 起着 关键 作用 。 据 报道 ， ERα 和 线粒体 去乙酰化酶 3（SIRT3） 是 线粒体 未折叠 蛋白 反应（UPR） 的 关键 参与者 。 UPR 是 一个 复杂 的 逆行 信号 级联 ， 它 调节 线粒体 和 细胞核 之间 的 通讯 ， 以 响应 氧化 应激 来 恢复 线粒体 健康 。 SIRT3 是 衰老 的 主要 调节因子 。 其 水平 随 年龄增长 而 降低 ， 在 百岁老人 中 观察到 能 将 其 表达 维持 在 较高 水平 的 单 核苷酸 多态性（SNP） 。 我们 提出 一个 模型 ， 即 UPR 的 ERα 轴 作用 是 补偿 随 年龄 增长 而 观察到 的 SIRT3 的 缺失 ， 并 在 转化 过程 中 成为 UPR 的 主导 轴 以 维持 线粒体 的 完整性 ， 从而 解释 老年 女性 乳腺癌 中 ERα 阳性 管腔 细胞 的 选择性 优势 。
