El-Sayed Nahed N E, Almaneai Norah M, Ben Bacha Abir, El-Ashrey Mohamed K, Al-Zaben Maha I, Almarhoon Zainab M
National Organization for Drug Control and Research, Egyptian Drug Authority, 51 Wezaret El-Zerra Street, Giza 35521, Egypt.
Department of Chemistry, College of Science, King Saud University, P. O. Box 2455, Riyadh 11451, Saudi Arabia.
ACS Omega. 2022 May 23;7(22):18443-18458. doi: 10.1021/acsomega.2c00812. eCollection 2022 Jun 7.
Colorectal carcinogenesis is a complex process, which is linked to dysregulation of human secretory phospholipases A (hsPLA-G-IIA, hsPLA-G-, and hsPLA-G-, proteases (cathepsin-B, collagenase, thrombin, elastase, and trypsin), carbohydrate hydrolyzing enzymes (α-amylase and α-glucosidase), and free radical generating enzyme (xanthine oxidoreductase (XOR)). Therefore, some new quinazolinones were synthesized and evaluated as inhibitors against this array of enzymes as well as cytotoxic agents on LoVo and HCT-116 cells of colorectal cancer. Compounds , , , , and exhibited promising cytotoxic effects with IC values ranging from 206.07 to 459.79 μM. Nine compounds showed promising enzymatic inhibitory effects, , , , , , and (α-amylase), (thrombin, elastase and trypsin), (hsPLA-G-IIA and hsPLA-G-V), and (α-glucosidase and XOR). Therefore, the most active inhibitors, were subjected to validated molecular docking studies to identify their affinities and binding modes. The expected physicochemical and pharmacokinetic features of the active candidates, , , , , , , , , , , and were predicted using bioavailability radar charts and boiled-egg graphical representations along with the Lipinski rule of five filter. Collectively, these studies showed the significance of derivatives , , , , , , and as lead scaffolds for further optimization to develop enzymes inhibitors and anti-colorectal agents.
结直肠癌发生是一个复杂的过程，它与人类分泌型磷脂酶A（hsPLA - G - IIA、hsPLA - G - 、和hsPLA - G - ）、蛋白酶（组织蛋白酶B、胶原酶、凝血酶、弹性蛋白酶和胰蛋白酶）、碳水化合物水解酶（α - 淀粉酶和α - 葡萄糖苷酶）以及自由基生成酶（黄嘌呤氧化还原酶（XOR））的失调有关。因此，合成了一些新的喹唑啉酮，并评估其作为针对这一系列酶的抑制剂以及对结直肠癌的LoVo和HCT - 116细胞的细胞毒性剂。化合物 、 、 、 、 和 表现出有前景的细胞毒性作用，IC值范围为206.07至459.79μM。九种化合物显示出有前景的酶抑制作用， 、 、 、 、 、 和 （针对α - 淀粉酶）， （针对凝血酶、弹性蛋白酶和胰蛋白酶）， （针对hsPLA - G - IIA和hsPLA - G - V），以及 （针对α - 葡萄糖苷酶和XOR）。因此，对活性最高的抑制剂进行了经验证的分子对接研究，以确定它们的亲和力和结合模式。使用生物利用度雷达图和水煮蛋图形表示法以及Lipinski五规则过滤器预测了活性候选物 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 的预期物理化学和药代动力学特征。总体而言，这些研究表明衍生物 、 、 、 、 、 和 作为进一步优化以开发酶抑制剂和抗结直肠癌药物的先导支架的重要性。
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