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一种 ACE2 诱饵可以通过吸入给药，并且能有效地针对 SARS-CoV-2 的奥密克戎变体。

An ACE2 decoy can be administered by inhalation and potently targets omicron variants of SARS-CoV-2.

机构信息

Department of Pharmacology and Regenerative Medicine and the Center for Lung and Vascular Biology, The University of Illinois College of Medicine, Chicago, IL, USA.

Department of Biochemistry, University of Illinois, Urbana, IL, USA.

出版信息

EMBO Mol Med. 2022 Nov 8;14(11):e16109. doi: 10.15252/emmm.202216109. Epub 2022 Sep 23.

DOI:10.15252/emmm.202216109
PMID:36094679
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9539395/
Abstract

Monoclonal antibodies targeting the SARS-CoV-2 spike (S) neutralize infection and are efficacious for the treatment of COVID-19. However, SARS-CoV-2 variants, notably sublineages of B.1.1.529/omicron, have emerged that escape antibodies in clinical use. As an alternative, soluble decoy receptors based on the host entry receptor ACE2 broadly bind and block S from SARS-CoV-2 variants and related betacoronaviruses. The high-affinity and catalytically active decoy sACE2 .v2.4-IgG1 was previously shown to be effective against SARS-CoV-2 variants when administered intravenously. Here, inhalation of aerosolized sACE2 .v2.4-IgG1 increased survival and ameliorated lung injury in K18-hACE2 mice inoculated with P.1/gamma virus. Loss of catalytic activity reduced the decoy's therapeutic efficacy, which was further confirmed by intravenous administration, supporting dual mechanisms of action: direct blocking of S and turnover of ACE2 substrates associated with lung injury and inflammation. Furthermore, sACE2 .v2.4-IgG1 tightly binds and neutralizes BA.1, BA.2, and BA.4/BA.5 omicron and protects K18-hACE2 mice inoculated with a high dose of BA.1 omicron virus. Overall, the therapeutic potential of sACE2 .v2.4-IgG1 is demonstrated by the inhalation route and broad neutralization potency persists against highly divergent SARS-CoV-2 variants.

摘要

靶向 SARS-CoV-2 刺突（S）的单克隆抗体可中和感染，对治疗 COVID-19 有效。然而，已经出现了逃避临床使用的抗体的 SARS-CoV-2 变体，特别是 B.1.1.529/奥密克戎亚谱系。作为替代方案，基于宿主进入受体 ACE2 的可溶性诱饵受体广泛结合并阻断来自 SARS-CoV-2 变体和相关的贝塔冠状病毒的 S。高亲和力和催化活性的诱饵 sACE2.v2.4-IgG1 先前已被证明在静脉内给药时对 SARS-CoV-2 变体有效。在这里，雾化 sACE2.v2.4-IgG1 的吸入增加了 K18-hACE2 小鼠接种 P.1/gamma 病毒后的存活率并改善了肺损伤。催化活性的丧失降低了诱饵的治疗效果，这通过静脉内给药进一步得到证实，支持双重作用机制：直接阻断 S 和与肺损伤和炎症相关的 ACE2 底物的周转。此外，sACE2.v2.4-IgG1 紧密结合并中和 BA.1、BA.2 和 BA.4/BA.5 奥密克戎，并保护接种高剂量 BA.1 奥密克戎病毒的 K18-hACE2 小鼠。总体而言，sACE2.v2.4-IgG1 的治疗潜力通过吸入途径得到证明，并且对高度变异的 SARS-CoV-2 变体保持广泛的中和效力。

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