Department of Dermatology, The University of Texas McGovern Medical School, Houston, TX, USA.
Department of Biosciences, Rice University, Houston, TX, USA.
Arch Dermatol Res. 2024 Jul 5;316(7):455. doi: 10.1007/s00403-024-03205-8.
Tirbanibulin 1% ointment is a synthetic antiproliferative agent approved in 2021 by the European Union for treating actinic keratoses (AK). Topical tirbanibulin has clinically resolved HPV-57 ( +) squamous cell carcinoma (SCC), HPV-16 ( +) vulvar high-grade squamous intraepithelial lesion, epidermodysplasia verruciformis, and condyloma. We examined how tirbanibulin might affect HPV oncoprotein expression and affect other cellular pathways involved in cell proliferation and transformation. We treated the HeLa cell line, containing integrated HPV-18, with increasing doses of tirbanibulin to determine the effects on cell proliferation. Immunoblotting was performed with antibodies against the Src canonical pathway, HPV 18 E6 and E7 transcription regulation, apoptosis, and invasion and metastasis pathways. Cell proliferation assays with tirbanibulin determined the half-maximal inhibitory concentration (IC) of HeLa cells to be 31.49 nmol/L. Increasing concentrations of tirbanibulin downregulates the protein expression of Src (p < 0.001), phospho-Src (p < 0.001), Ras (p < 0.01), c-Raf (p < 0.001), ERK1 (p < 0.001), phospho-ERK1 (p < 0.001), phospho-ERK2 (p < 0.01), phospho-Mnk1 (p < 0.001), eIF4E (p < 0.01), phospho-eIF4E (p < 0.001), E6 (p < 0.01), E7 (p < 0.01), Rb (p < 0.01), phospho-Rb (p < 0.001), MDM2 (p < 0.01), E2F1 (p < 0.001), phospho-FAK (p < 0.001), phospho-p130 Cas (p < 0.001), Mcl-1 (p < 0.01), and Bcl-2 (p < 0.001), but upregulates cPARP (p < 0.001), and cPARP/fPARP (p < 0.001). These results demonstrate that tirbanibulin may impact expression of HPV oncoproteins via the Src- MEK- pathway. Tirbanibulin significantly downregulates oncogenic proteins related to cell cycle regulation and cell proliferation while upregulating apoptosis pathways.
替比嘧啶 1%软膏是一种合成的抗增殖剂，于 2021 年在欧盟获得批准，用于治疗光化性角化病（AK）。局部替比嘧啶已临床治愈 HPV-57（+）鳞状细胞癌（SCC）、HPV-16（+）外阴高级别鳞状上皮内病变、疣状表皮发育不良和尖锐湿疣。我们研究了替比嘧啶如何影响 HPV 癌蛋白表达，并影响其他参与细胞增殖和转化的细胞通路。我们用替比嘧啶处理含有整合 HPV-18 的 HeLa 细胞系，以确定对细胞增殖的影响。用针对 Src 经典通路、HPV 18 E6 和 E7 转录调节、凋亡以及侵袭和转移途径的抗体进行免疫印迹分析。用替比嘧啶进行细胞增殖测定，确定 HeLa 细胞的半最大抑制浓度（IC）为 31.49nmol/L。替比嘧啶浓度的增加下调 Src 蛋白表达（p<0.001）、磷酸化 Src（p<0.001）、Ras（p<0.01）、c-Raf（p<0.001）、ERK1（p<0.001）、磷酸化 ERK1（p<0.001）、磷酸化 ERK2（p<0.01）、磷酸化 Mnk1（p<0.001）、eIF4E（p<0.01）、磷酸化 eIF4E（p<0.001）、E6（p<0.01）、E7（p<0.01）、Rb（p<0.01）、磷酸化 Rb（p<0.001）、MDM2（p<0.01）、E2F1（p<0.001）、磷酸化 FAK（p<0.001）、磷酸化 p130 Cas（p<0.001）、Mcl-1（p<0.01）和 Bcl-2（p<0.001），但上调 cPARP（p<0.001）和 cPARP/fPARP（p<0.001）。这些结果表明，替比嘧啶可能通过 Src-MEK 通路影响 HPV 癌蛋白的表达。替比嘧啶显著下调与细胞周期调节和细胞增殖相关的致癌蛋白，同时上调凋亡途径。
