213例全谱系扫描：DLL3与SEZ6重绘神经内分泌肿瘤靶向治疗版图
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213例全谱系扫描：DLL3与SEZ6重绘神经内分泌肿瘤靶向治疗版图
神经内分泌肿瘤（NENs）是一类高度异质性的肿瘤，像散落在人体各处的“谜题”，从垂体到胰腺，从肺部到肠道，无处不在。长期以来，针对这一复杂家族的治疗手段——尤其是对于那些分化差、侵袭性强的神经内分泌癌（NECs）——往往捉襟见肘。
然而，随着抗体偶联药物（ADCs）技术的崛起，科学家们开始寻找能够精准锁定癌细胞的“导航信标”。在肺小细胞癌等高极别神经内分泌癌中，DLL3（Delta-like protein 3）和SEZ6（Seizure-related 6 homolog）已经崭露头角，成为备受瞩目的治疗靶点。但是，一个悬而未决的关键问题始终萦绕在学界面前：这两个靶点是否仅限于肺部肿瘤？它们是否也能成为其他部位神经内分泌肿瘤的“阿喀琉斯之踵”？
近期，发表于权威期刊《Endocrine Pathology》的一项研究给出了令人振奋的答案。来自凯斯西储大学克利夫兰医学中心病理学系的团队，对213例不同解剖部位的肿瘤样本进行了全谱系扫描。这项研究不仅验证了已知结论，更意外地在甲状腺髓样癌、默克尔细胞癌甚至垂体肿瘤中发现了这两个靶点的踪迹，为广谱神经内分泌肿瘤的靶向治疗绘制了一幅全新的“作战地图” [1]。
1. 从“肺”出发，寻找通用的“钥匙”
我们要解决的核心科学问题十分明确：DLL3和SEZ6在神经内分泌肿瘤家族中的表达究竟有多广泛？这直接决定了新型ADC药物的适应症能否从肺癌扩展到其他难治性肿瘤。
DLL3是一种Notch配体，通常在胎儿脑部高表达，而在成人健康组织中几乎“隐形”；SEZ6则是一种主要存在于脑部的膜相关蛋白。这种在正常组织中低表达、在肿瘤组织中高表达的特性，使它们成为了理想的药物攻击靶点——既能杀伤肿瘤，又能最大程度减少对正常细胞的误伤。
研究团队利用免疫组化技术（IHC），对160例神经内分泌肿瘤和53例非神经内分泌肿瘤进行了严苛的“身份查验”，通过H-score（组织化学评分，0-300分）量化了这两个蛋白的表达水平。
1.1 肺部肿瘤：意料之中的“大本营”
首先，研究确认了既往认知的准确性。在肺部神经内分泌癌（NECs）中，DLL3展现了极高的统治力。
如图[2]所示，肺大细胞神经内分泌癌中DLL3呈现出强烈的阳性表达（左下），H-score平均高达180分。相比之下，SEZ6的表达（右下）虽然存在，但强度和广度稍逊一筹。而在分化较好的肺神经内分泌瘤（NETs）中（图[2]上排），DLL3同样表现不俗，9/11的病例呈阳性（平均H-score 191），这提示我们，即便是分化较好的肺部NETs，也可能成为DLL3靶向疗法的潜在受益者。
这一结果稳固了DLL3作为肺部神经内分泌肿瘤核心靶点的地位，但更激动人心的发现，在肺部之外。
2. 意外的发现：甲状腺与皮肤癌的“高光时刻”
当研究者的目光移向肺部以外时，两个非典型的神经内分泌肿瘤类型带来了最大的惊喜：甲状腺髓样癌（MTC）和默克尔细胞癌（Merkel Cell Carcinoma）。
2.1 甲状腺髓样癌：双重靶点的“重灾区”
甲状腺髓样癌是一种起源于甲状腺C细胞的恶性肿瘤，晚期患者往往缺乏有效的治疗手段。研究数据显示，在11例MTC病例中，有10例同时表达DLL3和SEZ6，且表达水平极高。
从图[3]中我们可以清晰地看到，在一个高级别甲状腺髓样癌样本中，DLL3（左）和SEZ6（右）均呈现出弥漫性的强阳性染色。DLL3的平均H-score高达199，SEZ6更是达到了224。这意味着，针对这两个靶点的ADC药物极有可能在甲状腺髓样癌的治疗中大放异彩，为这一顽疾提供“双重打击”的治疗策略。
2.2 默克尔细胞癌：皮肤下的隐形杀手现形
默克尔细胞癌是一种罕见但侵袭性极强的皮肤神经内分泌癌。研究发现，所有13例默克尔细胞癌样本均为DLL3阳性（平均H-score 178），且绝大多数（10/13）同时表达SEZ6。
如图[4]所示，肿瘤细胞对DLL3（左）表现出强烈而均匀的着色，SEZ6（右）也显示出中等到强强度的表达。这一发现直接将默克尔细胞癌纳入了DLL3靶向治疗的潜在适应症名单，对于这种致死率极高的皮肤癌来说，无疑是一剂强心针。
3. 垂体与消化道的“隐秘角落”
除了上述“高调”的癌种，研究团队还在垂体和消化道肿瘤中挖掘出了意想不到的线索。这些发现打破了“只有高级别癌才表达靶点”的固有印象，揭示了SEZ6在分化较好的神经内分泌瘤（NETs）中的独特价值。
3.1 垂体神经内分泌瘤：首次发现的潜在靶标
既往从未有研究报道过DLL3和SEZ6在垂体神经内分泌瘤（PitNETs）中的表达情况。本次研究填补了这一空白，发现约44%的垂体瘤表达DLL3，而SEZ6的阳性率更是超过了60%。
如图[1]所示，在一例复发的稀疏颗粒型静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中，我们观察到了令人惊讶的现象：DLL3（左）在约60%的肿瘤细胞中呈强阳性表达，而SEZ6（右）也显示出明显的阳性信号。这一发现具有开创性意义，因为对于那些手术难以完全切除或复发的侵袭性垂体瘤，目前的药物选择非常有限，而DLL3/SEZ6靶向疗法或许能成为未来的“救命稻草”。
3.2 胃肠胰系统：SEZ6的“主场”优势
在胃肠胰（GEP）神经内分泌肿瘤中，DLL3和SEZ6展现出了截然不同的表达模式，呈现出一种有趣的“分工”。
DLL3似乎更偏爱“恶性”程度高的肿瘤。在胰腺神经内分泌癌（NEC）和胃NEC中，DLL3常呈阳性；但在分化较好的胃肠道NETs中，它几乎全线“隐身”。
相反，SEZ6则在分化较好的NETs中大放异彩。研究数据显示，80%的十二指肠NETs高表达SEZ6（平均H-score达206），在阑尾和直肠NETs中也相当常见。如图[5]所示，这例十二指肠胃泌素瘤呈现出弥漫且强烈的SEZ6阳性染色，整个肿瘤组织被染成了深棕色，提示SEZ6可能是这类特定部位肿瘤的极佳靶点。
4. 极高的特异性：精准医疗的安全“护城河”
靶向治疗最怕“误伤友军”。为了验证这两个靶点的安全性，研究团队检测了53例非神经内分泌肿瘤，包括结肠腺癌、肝细胞癌、胆管癌等。
结果令人欣慰：绝大多数非神经内分泌肿瘤对DLL3和SEZ6呈阴性。仅有个别病例出现了局灶性的弱阳性反应。这种高度的特异性意味着，针对DLL3和SEZ6的ADC药物能够精准锁定肿瘤细胞，而对周围的正常组织“视而不见”，从而有望大幅降低治疗副作用。
论文信息
- 标题：Expression of DLL3 and SEZ6 in the Spectrum of Neuroendocrine Neoplasia.
- 论文链接：https://doi.org/10.1007/s12022-025-09873-0
- 论文一键翻译：点击获取中文版 ➡️
- 发表时间：2025-7-23
- 期刊/会议：Endocrine pathology
- 作者：Iqbal Ahmed, Amr Mohamed, Omid Savari, ..., Sylvia L Asa
本文由超能文献“资讯AI智能体”基于4000万篇Pubmed文献自主选题与撰写，并经AI核查及编辑团队二次人工审校。内容仅供学术交流参考，不代表任何医学建议。
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