多系统萎缩（MSA）是一种快速进展的神经退行性疾病，目前尚无任何经证实的疾病修饰疗法。药物重新利用提供了一种策略，通过利用最初被批准用于其他适应症的药物来加速治疗方法的开发。本综述总结了作为MSA疾病修饰疗法进行研究的重新利用药物，涵盖临床前体外和动物研究以及临床试验。我们重点关注针对MSA关键致病机制的药物，包括α-突触核蛋白聚集（如西罗莫司/雷帕霉素、利福平、锂、尼洛替尼、表没食子儿茶素没食子酸酯）、神经炎症（如米诺环素、静脉注射免疫球蛋白）、线粒体功能障碍和兴奋性毒性（如泛醇、雷沙吉兰、沙芬酰胺、利鲁唑）以及神经营养支持受损（如氟西汀/选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、胰岛素、艾塞那肽-4）。对于每种药物，我们讨论其作用机制、实验模型结果和临床试验结果。虽然许多重新利用的药物在MSA模型中显示出前景，但大多数在临床试验中未能证明有显著的疾病延缓作用。然而，泛醇最近成为一个显著的例外，一项2期随机对照试验显示，与安慰剂相比，运动进展显著降低，这标志着MSA中首个疾病修饰的安慰剂对照证据。诸如样本量小、晚期患者入组以及耐受性问题（如锂）等局限性阻碍了过去的试验。尽管如此，正在进行的研究和联合疗法等新出现的方法仍有前景。有必要继续探索重新利用的疗法，同时改进试验设计和生物标志物开发，以最终实现MSA的疾病修饰治疗。
在成年人中，梭状脸区（FFA）、颞上沟（STS）和内侧前额叶皮质（MPFC）的皮质区域对面部有选择性反应，但它们是不同的感知和社会过程的基础。这些区域中的每一个及其独特功能是在什么时候发育的呢？我们回顾了最近使用功能近红外光谱（fNIRS）和功能磁共振成像（fMRI）对清醒人类婴儿面部皮质反应的研究。研究结果一致，反对面部选择性反应从后到前缓慢顺序发育的观点。相反，皮质面部选择性反应在婴儿期很早就同时出现，并且可能从一开始就反映出独特的社会过程。
免疫冷肿瘤由于肿瘤组织内淋巴细胞浸润不足而对免疫疗法无反应。提高客观缓解率仍然是一项紧迫的挑战。在此，我们报告了一种单克隆抗体（6C5）的研发，该抗体特异性靶向受体酪氨酸激酶AXL的膜近端表位并调节抗肿瘤免疫。与主要通过阻断AXL信号来抑制肿瘤生长的传统膜远端AXL抗体不同，6C5通过促进巨噬细胞介导的抗原摄取和I型干扰素产生，显著增强了固有免疫感知。这些作用进一步激活了树突状细胞，增加了CD8 T细胞浸润和效应器功能，从而重塑了肿瘤微环境。然而，AXL抗体治疗同时诱导了PD-1Foxp3CD4 T细胞的抑制性亚群。这些细胞表现出类似于调节性T细胞的转录组特征，其特点是免疫检查点分子（包括PD-1和CTLA4）表达升高、IL-2产生减少以及IL-2受体表达增加，从而减弱了抗肿瘤免疫反应。6C5与双重免疫检查点阻断（抗PD-1加抗CTLA-4）或靶向PD-1的IL-2融合蛋白疗法联合使用可减轻这种免疫抑制，导致有效的肿瘤消退和持久的免疫记忆。我们的研究结果表明，一种靶向膜近端AXL的抗体可有效转变免疫冷肿瘤微环境，克服对传统和下一代免疫检查点抑制剂的耐药性。
综述目的：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是异位脂肪堆积和脂肪组织功能障碍的肝脏表现。过多的内脏脂肪会导致脂肪组织缺氧、巨噬细胞浸润和慢性低度全身炎症，产生全身性代谢应激，这种应激可能通过一种假定的肝-肺轴（肝肺串扰）延伸至肺部。本系统综述综合了目前关于MASLD与主要呼吸系统疾病之间关联的证据，重点关注共同的肥胖驱动机制。根据PRISMA 2020指南进行了系统综述，并在PROSPERO（CRD420261301893）注册。从创刊至2026年2月28日，检索了PubMed/MEDLINE、Embase、科学网和谷歌学术。 最新发现：22项研究，21项观察性研究和1项孟德尔随机化研究（MRS）报告了MASLD与多种呼吸系统疾病之间的关联，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、间质性肺疾病、肺动脉高压和呼吸死亡率。在COPD和OSA患者中，MASLD患病率较高，并且在几个队列中与更差的呼吸表型、加重次数增加和更高的呼吸死亡率相关。与单独的脂肪变性相比，肝纤维化似乎与肺功能受损和不良结局的关联更强。对MRS进行了严格重新评估，除OSA外，大多数呼吸系统疾病的因果关系并未得到一致支持，OSA显示有证据提示潜在的因果关联。共同机制包括内脏脂肪增多、脂肪因子失衡、胰岛素抵抗、全身细胞因子激活（IL-6、TNF-α）、内皮功能障碍、氧化应激、间歇性缺氧和促纤维化转化生长因子-β（TGF-β）介导的途径。 总结：目前的证据支持MASLD与呼吸系统疾病之间存在具有临床意义的关联，尤其是COPD、OSA和哮喘。将MASLD视为全身代谢功能障碍的标志物可能会改善心脏代谢和肺部综合风险分层。需要开展针对减重和代谢信号传导的前瞻性和干预性研究，以阐明因果关系和治疗意义。 补充信息：在线版本包含可在10.1007/s13679-026-00713-8获取的补充材料。
免疫抑制是新抗原免疫疗法的主要障碍之一，因为肿瘤可通过降低MHC-I表达或抗原呈递迅速适应。在此，我们开发了一种新型免疫疗法策略，通过使用细菌外膜囊泡（OMV）作为通用载体和佐剂，将新抗原疫苗接种与MICB α3抗原相结合。该方法旨在同时诱导新抗原特异性细胞免疫应答和抗MICB α3体液免疫应答，以增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。该策略显著改善了新抗原特异性T细胞和NK细胞的浸润，并逆转了各种临床前模型中的免疫抑制。从机制上讲，以高表达GZMA/GZMB为特征的ILC1s是肿瘤内积累的主要亚群，负责增强抗肿瘤免疫力，其可诱导肿瘤细胞中的Gasdermin D裂解，从而启动肿瘤细胞焦亡，引发一系列癌症免疫循环。总体而言，本研究表明，联合新抗原和共享的MICB α3抗原进行肿瘤疫苗接种可通过引发ILC1s介导的肿瘤细胞焦亡来提高免疫疗效，并为癌症免疫疗法的原理和临床转化提供了支持。
在复杂的生物环境中实现对手性异构体的选择性识别和原位监测仍然是一项重大的分析挑战。本研究提出了一种便携式传感平台，该平台将机器学习与铁掺杂碳点（FeCDs）相结合，用于手性抗坏血酸（L-AA和D-AA）的差分双模式检测和实时生物成像。FeCDs表现出明显的手性依赖性荧光响应：L-AA通过诱导Fe还原为Fe并随后从碳骨架表面解离，从而阻断配体到金属的电荷转移，触发明显的“红到蓝”荧光蓝移。相比之下，D-AA主要通过空间位阻控制的弱相互作用，遵循光诱导电子转移途径，导致“红到无色”荧光猝灭。DFT和IGMH分析阐明了手性依赖性信号转导机制。制备了一种集成FeCDs的水凝胶芯片，并与智能手机成像和XGBoost算法相结合，能够提取1019个图像特征，用于高精度定量（>0.97，误差<1.5%）和100%手性鉴别。该平台成功应用于复杂的实际样品，并能够在模型中对体内抗坏血酸分布进行成像和半定量分析。这项工作深入了解了与金属掺杂碳点的立体选择性相互作用，并提供了一种用于手性传感和生理追踪的智能便携式工具。
在低维超导体中，量子限制与界面杂化效应之间的相互作用可以重塑库珀对波函数，并产生非常规超导态。在此，我们利用由碳缓冲层辅助的无等离子体限制外延技术，合成了夹在石墨烯和6H-SiC(0001)衬底之间的镓三层。在这个受限的镓层中，我们展示了由原子轨道杂化驱动的界面伊辛型超导性。电输运测量表明，在T = 400 mK时，面内上临界磁场达到约21.98 T，约为泡利顺磁极限的3.38倍。角分辨光电子能谱测量结合理论计算，证实了受限镓层的K和K'谷处存在具有伊辛型自旋纹理的分裂费米面，这源于与SiC衬底的强杂化。这项工作通过量子限制和界面杂化效应的协同组合，建立了一种实现非常规配对波函数的策略。
背景：索氏栖热菌（C. somerae）是淡水鱼肠道中常见的本土细菌。研究表明，它具有促进蛋白质沉积的潜力，但其潜在机制仍不清楚。 结果：尼罗罗非鱼投喂索氏栖热菌ZNN-1（10 CFU/g饲料）后，胴体率显著提高，肝体指数降低，全身脂质含量下降。添加索氏栖热菌ZNN-1显著提高了肌肉中的粗蛋白含量，促进了肌肉组织对葡萄糖的摄取和利用，并激活了肌肉组织中S6K/S6的磷酸化。添加索氏栖热菌ZNN-1显著降低了肝脏总脂质、甘油三酯和游离脂肪酸含量。进一步分析表明，添加索氏栖热菌ZNN-1显著激活了肝脏AMPK的磷酸化，并上调了参与肝脏脂肪分解和脂肪酸β-氧化的基因表达。综合血清代谢组学、细菌基因组学和肠道宏基因组学分析表明，索氏栖热菌ZNN-1合成了分支酸（CHA），它是肠道微生物群产生维生素K（VK2）的前体。体外实验表明，VK2激活S6K/S6途径以促进蛋白质合成，同时刺激AMPK磷酸化并激活脂质分解代谢以减少脂肪积累。 结论：这些发现为索氏栖热菌ZNN-1在提高水生动物可食用蛋白质含量和减少脂肪沉积方面的应用提供了理论依据。
单细胞组学能够剖析细胞异质性，但高维度、固有噪声和稀疏性带来了重大挑战。对于罕见细胞群体而言，这些挑战更为突出，因为它们往往难以可靠地注释，但却可能是发育和疾病的核心。随着单细胞检测越来越多地捕获多个分子层面，对此类多模态数据的综合分析进一步增加了复杂性。在此，我们提出了Hydra，这是一个基于变分自编码器集合的深度生成框架，用于有效学习单模态和多模态单细胞组学数据。Hydra实现了可解释的模块，用于捕获细胞类型特异性分子特征。此类可解释模块的集合能够实现可重复的特征选择和稳健的细胞类型注释，对罕见群体尤其有效。我们在21个数据集上对Hydra进行了基准测试，包括单模态和多模态单细胞组学数据。我们的结果表明，Hydra与几种现有最佳方法相比具有相当甚至更优的性能。最后，我们利用我们之前发表的描绘阿尔茨海默病的数据集，突出了Hydra在稳健注释脑细胞亚型和保留疾病相关特征方面的效用。
创伤性脑损伤（TBI）是最具毁灭性的病症之一，涉及原发性和继发性损伤级联反应。血脑屏障（BBB）是一种选择性半透膜，它严格控制大脑的微环境以确保神经元正常功能。现有证据表明，TBI会损害BBB的完整性和功能，不仅会导致急性病理变化，还会产生长期的神经病理后果。多种与BBB相关的信号分子（如Tie-2、EphB3和Cav-1）参与损伤后的病理生理过程。这些会导致TBI后微循环功能不全、神经毒素积累和脑水肿。这些事件共同协同导致轴突损伤、神经元细胞死亡和神经炎症反应，而这些正是TBI发病机制的基础。在本综述中，我们旨在总结BBB破坏在TBI中的病理生理作用，探究潜在机制，并通过调节BBB来讨论这种难治性疾病的治疗潜力。
帕金森病（PD）会导致黑质多巴胺（DA）神经元丧失以及α-突触核蛋白病变。目前，尚未开发出有效的疾病修正疗法。人类多能干细胞（hPS细胞）能够大规模生成DA神经元，从而实现对导致DA神经元变性的线粒体、溶酶体和突触连接功能障碍进行人类基因PD建模。成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）通过对PD基因进行因果、同基因研究以及转录调控和报告基因敲入，扩展了这种人类模型，这些支持纯化和高内涵筛选。基于hPS细胞的DA细胞移植物可以恢复运动功能，但在体内植入后会面临>90%的急性细胞死亡和产物异质性。CRISPR不仅能够进行体内细胞存活筛选以识别细胞死亡调节因子，还能实现报告基因引导的DA神经元富集以及对体内移植DA细胞功能的化学遗传学控制。在此，我们总结这一进展，并概述一条实用路线图，以加速精确人类模型和先进的基于hPS细胞的PD细胞疗法的开发。
临床前和流行病学数据表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）可能降低帕金森病及相关疾病（PDRD）的风险，但临床试验结果不一，这增加了生物学意义上存在异质性的可能性。我们测试了在开始使用GLP-1RAs的2型糖尿病成人中，全身GLP1R表达的个体差异是否与PDRD风险相关。我们在美国国立卫生研究院“我们所有人”研究计划中进行了一项基于电子健康记录（EHR）的新用户队列研究，重点关注2005年至2023年间开始使用GLP-1RAs、既往无PDRD或阿尔茨海默病及相关痴呆症（ADRD）的50岁及以上2型糖尿病成人。全身GLP1R表达通过一个15变体的顺式表达定量性状位点（cis-eQTL）基因风险评分进行遗传代理，该评分在队列中位数处进行二分。随访在首次发生PDRD、死亡或2023年10月1日最早发生时结束。使用多变量Cox比例风险模型并调整基线协变量来估计风险比，使用泊松模型估计每1000人年的发病率和率差。预先设定的敏感性分析排除了早期结局事件和短期药物暴露；一项探索性分析评估了ADRD的发生率。该队列包括7039名起始者（3520名高基因评分者与3519名低基因评分者；平均年龄61.7±8.4岁；59.8%为女性；平均随访3.8±3.1年）。与低评分组相比，高评分组发生PDRD的风险较低（风险比0.78；95%置信区间0.62至0.98），发病率也较低（率差为每1000人年-1.36；95%置信区间-2.51至-0.20）。在敏感性分析中，各关联结果一致。未观察到ADRD发生率与基因评分之间存在关联（风险比1.02；95%置信区间0.81至1.28）。这些发现将一种基于机制的、用于衡量更高全身GLP1R表达的遗传代理与接受GLP-1RA治疗的2型糖尿病成人中较低的PDRD发病风险联系起来。全身GLP1R介导的通路可能与观察到的PDRD风险个体差异相关，并且GLP1R表达的遗传工具可能为未来PDRD试验设计提供假设依据。
分子胶通过增强蛋白质之间的表面互补性来促进蛋白质-蛋白质相互作用。那些将E3泛素连接酶招募到靶标的分子胶可以引发靶蛋白的泛素化及随后的降解，这一机制是靶向蛋白质降解（TPD）领域的基础。在这里，我们探索了与CTLH E3连接酶亚基GID4结合的小分子是否可以作为分子胶。我们发现CLEO4-88作为一种分子胶（EC = 12.5 nM），在体外和细胞内促进GID4与过氧化物酶体硫解酶ACAAI的相互作用。三元复合物的原子结构揭示了一种变构机制，即CLEO4-88仅与GID4结合并诱导有利于结合ACAA1的构象变化。生化分析表明，虽然GID4不能将ACAA1招募到CTLH全酶进行泛素化，但三元复合物的形成会抑制ACAA1硫解酶活性，从而证明了其在TPD之外的潜在用途。
利用滤食性的鲢鱼（Hypophthalmichthys molitrix）和鳙鱼（Aristichthys nobilis）进行的非传统生物操纵是减轻湖泊富营养化问题严重程度的一种有前景的策略。然而，这两种鱼之间的最佳放养比例仍未得到充分确定。本研究进行了一项受控的中宇宙实验，以调查不同的鲢鱼（L）与鳙鱼（Y）放养比例——L/Y（0:4）、L/Y（1:3）、L/Y（2:2）、L/Y（3:1）和L/Y（4:0）——如何影响水质变量和浮游生物群落结构。结果表明，与以鳙鱼为主的处理组[L/Y（0:4）、L/Y（1:3）]相比，鲢鱼比例较高而鳙鱼比例较低的处理组[L/Y（2:2）、L/Y（3:1）、L/Y（4:0）]实现了更好的水质条件。L/Y（3:1）处理表现出最佳性能，总氮、总磷、氨氮、化学需氧量和营养水平指数值最低。与未引入滤食性鱼类的对照处理相比，所有引入滤食性鱼类的处理中浮游植物和浮游动物的丰度及生物量均显著降低。浮游动物与浮游植物生物量的比值在对照处理中达到最大值，而叶绿素a与总氮的比值最小。肠道内容物分析表明，鲢鱼对浮游植物具有更强的过滤能力，而鳙鱼则优先摄食浮游动物。结构方程模型证实，鲢鱼对浮游植物产生了统计学上显著不同的负面影响，而鳙鱼主要影响浮游动物群落。这些发现对湖泊生物操纵计划具有重要意义，表明滤食性鱼类放养能有效减少藻类生物量并改善水质，在鲢鱼与鳙鱼比例为3:1时可实现最佳调控效果。
突触稳态的改变与脑部疾病中的认知和行为障碍有关。然而，儿童期痴呆中的突触功能障碍却鲜为人知。在此，我们从患有IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）的供体所诱导的多能干细胞（iPSC）中生成人类皮质回路，MPS IIIA也被称为Sanfilippo综合征，是儿童期起病痴呆的一种常见形式。培养的MPS IIIA患者神经元的动作电位发放能力和形态与神经典型供体的神经元相似。然而，长期的神经成熟显示出由过度活跃的兴奋性突触、破坏的网络动力学以及与突触稳态相关的基因表达失调所导致的兴奋/抑制失衡。这项研究验证了体外人类神经模型在检测儿童期痴呆神经生理表型方面的作用，并支持针对突触功能障碍的药物发现策略，以改善MPS IIIA及相关脑部疾病中的认知。
背景：作为子宫内最早发育的器官，人类心脏在发育过程中经历了广泛的分子、结构和代谢重塑，并且必须在一生中维持其功能。 结果：我们生成了一个人类心脏细胞的综合多组学图谱，结合了来自299名供体的新生成的和公开可用的单核RNA测序数据集以及来自106名供体的单核ATAC-seq数据集。与发育和疾病相关的过程驱动的分子重塑比与性别相关或衰老相关的影响要广泛得多。在几乎所有心脏细胞类型中，发育和疾病驱动的变化在转录组和表观基因组水平上都表现出强烈的重叠，揭示了除心肌细胞外与胎儿相关基因程序的广泛重新激活。心脏发育和疾病在细胞间通讯方面都显示出趋同的变化，包括TGFβ信号增加。基因表达和染色质可及性数据的整合揭示了在主要心脏疾病中驱动胎儿重新激活的假定细胞类型特异性转录因子。空间转录组学数据正交确定了这种胎儿重新激活特征在急性心肌梗死缺血和纤维化区域空间不同微环境中的定位。最后，我们构建了一个细胞类型解析的增强子到基因的连锁图谱，完善了扩张型和肥厚型心肌病遗传风险位点与下游靶基因的关联。 结论：本研究展示了一个全面的多模态、细胞类型解析的人类心脏图谱，为理解人类心脏在整个生命周期和心脏疾病中的基因调控提供了基础。
环境水体中纳米塑料颗粒（NPs）的检测与定量对于监测其归宿和评估健康影响至关重要。然而，正如欧盟委员会所指出的，缺乏灵敏且通用的检测系统阻碍了有效监管。在此，我们展示了用于NPs捕获的MagNanoTrap富集平台，该平台将一种双功能肽（LCI-DZ-MBP1）与FeO超顺磁性纳米颗粒（SPIONs）相结合。LCI肽与SPIONs结合，而MBP1肽作为聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）、聚苯乙烯（PS）和聚对苯二甲酸乙二酯（PET）等常见聚合物的通用结合剂。MagNanoTrap对PS-COOH NPs的最大吸附容量为3.95±0.14 g/g，当与热解-气相色谱/质谱联用（Py-GC/MS）时，能够对混合NPs进行可靠的成分分析，并且对PS的定量下限可达0.061 µg。所实现的灵敏度确保通常1 L水样就足以检测和定量环境水样中的NPs。高盐离子浓度促进疏水相互作用，增强NPs的结合亲和力。通过在来自河流、湖泊、海洋和废水源的七种环境水基质中成功富集和定量多种NPs，包括PP、PS、PE、PET、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、尼龙6和尼龙66，证明了MagNanoTrap的通用性。
病理检查是癌症诊断的基石，每年影响着全球数百万人。由于全球病理学家短缺，人工智能（AI）迅速兴起，以实现诊断过程的自动化。然而，传统的人工智能模型需要为每种疾病提供大量标记数据，这在可扩展性和实用性方面带来了巨大挑战。因此，我们引入了PRET（无需示例训练的泛癌识别），这是一种少样本系统，可在无需训练的情况下，跨不同器官、医院和任务实现灵活、可扩展且有效的癌症识别。在由4484张全切片图像组成的23个国际基准上进行评估，我们的方法在20项任务中优于现有方法，在15个基准上曲线下面积超过97%，最大提升36.76%。值得注意的是，PRET仅使用8个切片示例就能在淋巴结转移检测中提供临床级诊断性能，优于11位病理学家。通过为泛癌识别提供灵活且经济高效的解决方案，PRET为基于人工智能的可及且公平的病理系统铺平了道路，尤其惠及少数群体和服务不足地区。
背景：慢性肺移植功能障碍（CLAD）是改善肺移植术后预后的主要障碍。闭塞性细支气管炎综合征（BOS）表现为由于小气道纤维化瘢痕导致的1秒用力呼气容积（FEV）逐渐下降，是大多数CLAD病例的病因。吡非尼酮是一种用于特发性肺纤维化的抗纤维化药物，本研究对其治疗进行性BOS的效果进行了评估。 方法：在9个欧洲肺移植中心开展了一项由研究者发起的国际多中心随机双盲安慰剂对照II期试验。将接受双侧肺移植且患有进行性BOS的成年人随机（1:1）分组，分别接受2403 mg·天的吡非尼酮或安慰剂，并给予标准治疗，为期26周。主要终点是从基线到第26周FEV的变化，并对缺失值进行插补。 结果：2015年5月1日至2019年12月1日，共筛查了477例患者，90例被随机分配至吡非尼酮组（n = 48）或安慰剂组（n = 42）。两组从基线到第26周FEV均持续下降，在意向性治疗（ITT）、ITT插补分析或符合方案分析中均无显著差异。两组的次要终点（移植物丢失、死亡、再次移植）相似。治疗相关严重不良事件的分布相同。 解读：在这项探索性试验中，吡非尼酮在治疗进行性BOS方面未显示出优于安慰剂和标准治疗的效果。不建议使用吡非尼酮治疗BOS。需要进一步研究探索其他CLAD治疗方法，以改善肺移植后的长期预后。
T细胞受体（TCR）复合物的激活是启动适应性免疫反应的基础，尤其是在介导抗肿瘤免疫的CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞中。然而，免疫抑制性肿瘤微环境常常损害TCR信号传导，限制了基于T细胞的癌症免疫疗法的疗效。在此，我们报告鉴定出迷迭香酸（RA），一种天然存在的多酚类化合物，作为TCR信号传导的有效小分子增强剂。RA在体外显著增强白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-γ（IFN-γ）的产生，促进T细胞增殖，并增强CD8⁺T细胞的细胞毒性。机制上，RA以高亲和力直接结合到丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）途径中的关键激酶MEK1，导致MEK1磷酸化和下游信号激活减少。对RA处理的CD8⁺T细胞进行转录组学和代谢谱分析发现，与TCR信号传导、钙通量、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号传导和氧化磷酸化相关的基因上调，表明T细胞效应功能和代谢发生广泛重塑。在体内，RA治疗显著抑制肿瘤生长，增加肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）频率，并提高荷MC38肿瘤小鼠的生存率。CD8⁺T细胞耗竭后这些效应消失，证实了它们的核心作用。此外，RA与抗程序性死亡蛋白1（PD-1）疗法协同作用，并增强了过继转移的OT-I T细胞在荷结直肠癌肿瘤宿主中的疗效。总体而言，我们的研究结果揭示RA是一种新型免疫调节剂，通过MEK1介导的TCR信号增强来促进CD8⁺T细胞反应，为癌症免疫治疗中的药物重新利用提供了一种有前景的策略。
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，也是痴呆症的主要病因。随着人口老龄化加速，其发病率持续上升，给公共卫生系统和社会带来了沉重负担。尽管研究取得了广泛进展，但目前可用的治疗方法在很大程度上仍只是对症治疗，且阻止或逆转疾病进展的能力有限。最近在理解AD潜在分子和细胞机制方面取得的进展推动了靶向治疗策略的发展，特别是针对淀粉样β蛋白（Aβ）和tau病理的免疫疗法。然而，AD的发病机制高度复杂且具有多因素性，这凸显了更全面理解不同病理过程之间相互作用以及确定其他治疗靶点的必要性。在此，我们系统总结了AD的核心病理机制及其相互关联的分子途径，并全面概述了当前的靶向治疗策略。我们重点介绍了针对Aβ和tau的免疫疗法的最新进展，并进一步研究了针对神经炎症、代谢失调、肠道微生物群、生活方式相关因素和神经发生的新兴干预措施，根据临床和临床前研究证据评估它们的潜力。通过将机制见解与治疗进展相结合，本综述概述了AD治疗不断发展格局中的关键机遇和挑战。这些观点可能为下一代疾病修饰疗法的开发提供信息，并有助于形成一个更全面的框架来理解AD的发病机制和治疗方法。
背景：我们研究了以下假说，即转化生长因子β诱导蛋白（TGFBI），一种在多种肿瘤微环境中分泌的细胞外基质蛋白，可作为一种分泌型免疫检查点（sIC），有助于抑制人类抗肿瘤T细胞反应。 方法与结果：通过酶联免疫吸附测定（ELISA）测量，结直肠癌（CRC）和肝细胞癌患者血清中的TGFBI浓度显著高于健康个体，且与总体生存率低相关。引人注目的是，多参数流式细胞术分析显示，在癌症患者中，TGFBI在肿瘤细胞或单核细胞以及包括CD4或CD8 T细胞（包括组织驻留记忆T细胞）、B细胞和自然杀伤细胞在内的各种淋巴细胞类型中大量表达。重要的是，体外TGFBI中和显著增强了CD4和CD8 T细胞的活化和功能。新鲜分离的表达TGFBI的CD4或CD8 T细胞在TGFBI阻断后表现出分化为功能性效应细胞的能力显著提高，其特征是获得组织归巢表型。这些发现表明，TGFBI可在T细胞内建立自分泌免疫抑制回路，从而限制其分化和功能。基于人CRC类器官的实验进一步支持了这些机制观察结果，其中TGFBI阻断改善了主要组织相容性复合体I类限制性细胞毒性T细胞的扩增和肿瘤细胞杀伤作用。 结论：综上所述，我们的数据表明，TGFBI作为一种sIC，可对抗调节T细胞的活化、分化和效应器功能，TGFBI阻断可恢复这些功能，这对实体瘤的新型免疫治疗策略具有广泛意义。
α-突触核蛋白的积累和传播对帕金森病的发病机制至关重要，尽管错误折叠的α-突触核蛋白积累和传播的潜在机制尚未最终确定。低密度脂蛋白受体相关蛋白1在神经元中大量表达，被认为是一种多功能内吞受体，在帕金森病患者的神经元中表达升高。然而，低密度脂蛋白受体相关蛋白1与帕金森病中α-突触核蛋白聚集和传播之间是否存在直接联系仍不清楚。在这里，我们通过用α-突触核蛋白预形成纤维接种猴子和小鼠建立了帕金森病动物模型，并观察到纹状体和黑质中低密度脂蛋白受体相关蛋白1水平升高，同时伴有多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白水平增加。然而，敲低低密度脂蛋白受体相关蛋白1有效地挽救了多巴胺能神经变性，并抑制了黑质纹状体系统中α-突触核蛋白水平的增加。在过表达α-突触核蛋白片段的HEK293A细胞中，仅当α-突触核蛋白的N端存在时，低密度脂蛋白受体相关蛋白1水平才会上调，而缺乏N端的α-突触核蛋白片段不会导致低密度脂蛋白受体相关蛋白1上调。此外，发现α-突触核蛋白的N端富含赖氨酸残基，在用α-突触核蛋白预形成纤维处理的PC12细胞中阻断赖氨酸残基有效地降低了升高的低密度脂蛋白受体相关蛋白1和α-突触核蛋白水平。这些发现表明，低密度脂蛋白受体相关蛋白1通过α-突触核蛋白N端的赖氨酸残基调节黑质纹状体系统中α-突触核蛋白从纹状体到黑质的病理传播。
内向整流钾通道Kir4.1的下调是诱导视网膜Müller细胞活化并与其他神经胶质细胞相互作用的关键步骤，这一过程参与青光眼视网膜神经节细胞的凋亡。因此，调节Müller细胞中Kir4.1的表达可能是减轻青光眼视网膜神经节细胞损伤的潜在策略。在本研究中，我们鉴定了Kir4.1中的七个预测磷酸化位点，并构建了在每个位点突变以防止磷酸化的Kir4.1慢病毒表达系统。在此之后，我们在体外和体内用代谢型谷氨酸受体I激动剂DHPG处理Müller神经胶质细胞，以诱导Kir4.1或Kir4.1 Tyr 9 Asp过表达。我们发现Kir4.1和Kir4.1 Tyr 9 Asp过表达均抑制Müller神经胶质细胞的活化。随后，我们通过向前房注射微珠建立了慢性高眼压大鼠模型，并在眼中过表达Kir4.1或Kir4.1 Tyr 9 Asp，在体内Müller细胞中观察到与体外相似的结果。Kir4.1和Kir4.1 Tyr 9 Asp过表达均抑制Müller细胞活化，调节Bax/Bcl-2平衡，并降低包括白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α在内的促炎因子的mRNA和蛋白质水平。此外，我们研究了Kir4.1和Kir4.1 Tyr 9 Asp过表达对Müller神经胶质细胞和小胶质细胞共培养系统中促炎因子释放的调节作用。在这个共培养系统中，我们观察到活化的Müller细胞中三磷酸腺苷浓度升高，转运体蛋白（小胶质细胞活化的标志物）水平增加，以及活化的Müller细胞诱导的小胶质细胞中白细胞介素-1β mRNA和蛋白质水平升高。这些变化可通过Müller细胞中Kir4.1和Kir4.1 Tyr 9 Asp过表达来逆转。Kir4.1过表达，但不是Kir4.1 Tyr 9 Asp过表达，减少了活化的Müller细胞诱导的增殖和迁移小胶质细胞的数量。总的来说，这些结果表明，在青光眼实验模型中，Kir4.1第9位的酪氨酸残基可能作为视网膜中的功能调节位点。Kir4.1和Kir4.1 Tyr 9 Asp过表达减弱了Müller细胞活化，减少了ATP/P2X受体介导的神经胶质细胞间相互作用，抑制了小胶质细胞活化，并减少了促炎因子的合成和释放，从而改善了青光眼视网膜神经节细胞的凋亡。
与成人中枢神经系统不同，外周神经系统具有内在的再生能力，这种能力依赖于再生相关基因的表达，比如一些驱动蛋白家族成员。驱动蛋白通过将特定的货物（如蛋白质和膜成分）从细胞体向轴突外周运输，从而促进神经再生。我们在此表明，与神经发育障碍相关且以前被认为仅在发育过程中表达的KIF4A，在成年脊椎动物神经系统中也有表达，并且在受伤的外周神经细胞中上调。在受伤神经元的细胞体和再生轴突中均检测到KIF4A，这与其作为β1整合素和L1细胞粘附分子等货物的轴突转运体的功能一致。我们的研究进一步表明，在受伤的远端神经残端的雪旺细胞中，KIF4A水平大幅升高，尤其是在它们被重编程为重要的增殖修复表型时。此外，与非增殖性雪旺细胞相比，增殖培养的雪旺细胞中Kif4a mRNA水平大约高6倍。Kif4a敲低进一步证实了Kif4a在雪旺细胞增殖中的假设功能，因为这显著降低了体外雪旺细胞的增殖。我们的研究结果表明，KIF4A在成年脊椎动物神经系统中表达，并且在周围神经损伤后上调。KIF4A上调的时间、其在再生过程中的位置以及其增殖作用，都表明该蛋白在神经再生中具有双重作用，值得未来进一步探索。
《期刊/nrgr/04.03/01300535 - 202604000 - 00039/图1/v/2025 - 06 - 30T060627Z/图像 - tiff》脊髓损伤会因神经网络的切断而导致神经功能永久性丧失。神经干细胞移植有望修复受损的连接。然而，确保神经干细胞在宿主体内的存活和整合仍然是一项艰巨的挑战。在此，我们研究了改变神经干细胞的内在特性是否能增强其移植后的整合能力。我们聚焦于磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN），这是一种特征明确的肿瘤抑制因子，已知其对神经元存活和轴突再生起着关键调节作用。通过在小鼠神经干细胞中删除Pten，我们观察到在培养中神经突生长增加且对神经毒性环境的抵抗力增强。将Pten缺陷的神经干细胞移植到受损脊髓后，其存活率更高且在前后方向上的分布更广泛。为了研究部分PTEN抑制的潜在影响，用靶向PTEN的短发夹RNA处理大鼠神经干细胞，PTEN敲低导致体外神经突生长、存活和神经球运动性显著改善。将经shPTEN处理的神经干细胞移植到受损脊髓中也导致移植存活率增加和迁移，其程度与完全缺失相似。此外，PTEN抑制促进了从损伤中心迁移的神经干细胞衍生神经元的神经突伸长。这些发现表明，改变神经干细胞内的内在信号通路，如PTEN，可增强其治疗效果，为脊髓损伤的未来再生策略提供了潜在途径。
视网膜神经节细胞是眼睛与中枢神经系统之间的桥梁神经元，将视觉信号传递至大脑。视网膜神经节细胞的损伤和丢失是包括青光眼、缺血性视神经病变、糖尿病性神经病变和视神经炎在内的几种视网膜退行性疾病的主要病理变化。在哺乳动物中，受损的视网膜神经节细胞缺乏再生能力，在损伤后的几天内会发生凋亡性细胞死亡。此外，这些细胞的再生能力有限，最终导致视力受损并可能导致失明。目前，青光眼唯一有效的临床治疗方法是通过药物或手术降低眼压来预防视力丧失；然而，这种方法无法阻止视网膜神经节细胞丢失对视觉功能的影响。本综述全面研究了视网膜退行性疾病中视网膜神经节细胞变性的潜在机制，并进一步探讨了用于再生视网膜神经节细胞的细胞替代疗法的现状和潜力。随着我们对视网膜神经节细胞变性所涉及的复杂过程的理解不断加深，我们可以探索新的治疗策略，如细胞移植，这可能提供更有效的方法来减轻视网膜退行性疾病对视力的影响。
磁共振成像（MRI）因其高分辨率而被广泛用于前列腺疾病的检查和诊断。然而，前列腺组织多样的形态给精确的腺体分割带来了重大挑战。卷积神经网络在前列腺区域分割方面已显示出有效性。然而，它们提取全局长距离语义特征的能力有限，这常常导致网络分割性能不稳定。为应对这些挑战，我们提出了一种基于深度Transformer的Vnet框架（DT-VNet），它由一个对称的编码器-解码器架构组成，该架构可探索全局上下文特征并保留局部特征信息。为有效学习全局和局部特征，我们提出深度联合Transformer（DU-Trans）作为用于捕获全面信息的编码基础模块。此外，我们引入了池融合注意力（PFA）模块用于解码，该模块强调学习上下文依赖关系和交互关系。PFA还可促进深浅层特征的融合。据我们所知，这是第一项关于基于深度Transformer的Vnet框架用于前列腺分割的研究。我们在几个公共数据集上对我们的方法与当前最先进的方法进行了验证和比较。结果表明，我们提出的方法在分割3D前列腺MRI方面具有卓越性能。
在多种神经退行性疾病中，小胶质细胞会被激活。此外，功能失调和过度激活的小胶质细胞会引发线粒体自噬、氧化应激和病理性蛋白质积累，最终导致神经炎症，加重对多巴胺能神经元的损伤，并在神经退行性疾病的病理过程中起重要作用。小胶质细胞过度激活与促炎细胞因子的分泌、受损神经元的吞噬作用以及神经毒性环境的调节密切相关。本综述总结了小胶质细胞在神经退行性疾病中的作用，如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质变性、路易体痴呆和亨廷顿舞蹈病。还讨论了新的细胞死亡形式，如铁死亡、铜死亡、二硫化物死亡和PARP1依赖性细胞死亡（parthanatos），以及与小胶质细胞炎症相关的调节因子对小胶质细胞激活和神经炎症的影响。目的是确定神经退行性疾病中小胶质细胞治疗的潜在靶点。
脊髓损伤对患者有着极其严重的身体和职业影响。此外，脊髓损伤所需的广泛且长期的医疗护理显著增加了医疗成本和资源，给医疗系统和患者家庭带来了沉重负担。在这种背景下，软骨素酶ABC作为一种有前景的治疗药物应运而生。它是一种从普通变形杆菌中分离出来的细菌酶，经过改造以利于在哺乳动物中表达和分泌。其作用机制是降解硫酸软骨素蛋白聚糖，将硫酸软骨素蛋白聚糖的糖胺聚糖链切割成可溶性二糖或四糖。硫酸软骨素蛋白聚糖是强效的轴突生长抑制剂，也是围绕附着于糖胺聚糖链的神经胶质细胞和神经元细胞的细胞外基质的主要成分。在各种动物模型中，软骨素酶ABC已被证明通过促进轴突再生和发芽、增强神经元周围网的可塑性、抑制神经元凋亡以及调节免疫反应，在促进急性和慢性脊髓损伤的恢复中发挥有效作用。在这篇综述中，我们介绍了脊髓损伤的分类和病理机制，并讨论了硫酸软骨素蛋白聚糖在脊髓损伤中的病理生理作用。我们还重点介绍了脊髓损伤治疗策略的研究进展，特别是软骨素酶ABC，并阐述了软骨素酶ABC在稳定性、酶活性和递送方法方面的改进如何增强了受损脊髓的修复。此外，我们强调软骨素酶ABC的联合治疗进一步提高了治疗效果。这篇综述旨在全面了解基于软骨素酶ABC的脊髓损伤治疗的当前趋势和未来方向，重点关注现代技术如何加速软骨素酶ABC开发的优化。
中风包括缺血性中风和出血性中风，前者是由大脑血液供应受阻或减少介导的，后者包括脑出血和蛛网膜下腔出血，其特征是脑内出血。中风是一种危及生命的脑血管疾病，其病理生理机制复杂，包括氧化应激、炎症、线粒体功能障碍和神经元损伤。关键转录因子，如核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）和核因子κB（NF-κB），在中风进展中起核心作用。Nrf2对细胞氧化还原状态的变化敏感，在保护细胞免受氧化损伤、炎症反应和细胞毒性剂方面至关重要。它通过影响线粒体功能、内质网应激和溶酶体活性以及调节代谢途径和细胞因子表达，在中风后神经保护和修复中发挥重要作用。相反，NF-κB与线粒体功能障碍、活性氧生成、氧化应激加剧和炎症密切相关。NF-κB通过调节细胞粘附分子和炎症介质，促进中风后的神经元损伤、凋亡和免疫反应。这些途径之间的相互作用，可能涉及各种细胞器之间的串扰，显著影响中风的病理生理学。单细胞测序和空间转录组学的进展极大地提高了我们对中风发病机制的理解，并为开发靶向、个性化、细胞类型特异性治疗提供了新机会。在这篇综述中，我们讨论了Nrf2和NF-κB参与缺血性和出血性中风的潜在机制，重点关注它们在氧化应激、炎症和神经保护中的作用。
创伤性脊髓损伤常导致神经细胞和轴突解体，致使髓磷脂碎片大量堆积，且这种堆积可能持续数年。损伤部位髓磷脂碎片的异常堆积严重阻碍神经再生，因此清除这些微环境中的碎片对于脊髓损伤后的有效修复至关重要。在本综述中，我们全面概述了促进髓磷脂碎片清除和髓磷脂代谢的机制，并总结了它们在脊髓损伤中的作用。首先，我们描述了髓磷脂碎片的组成和特征，并解释了其对损伤部位的影响。接下来，我们介绍参与髓磷脂碎片清除的吞噬细胞，包括专业吞噬细胞（巨噬细胞和小胶质细胞）和非专业吞噬细胞（星形胶质细胞和微血管内皮细胞），以及其他也被认为参与吞噬作用的细胞。最后，我们重点关注增强吞噬细胞清除髓磷脂碎片并促进脊髓损伤后脂质代谢的途径和相关靶点。我们的分析表明，髓磷脂碎片吞噬作用不仅限于单核细胞衍生的巨噬细胞，还涉及小胶质细胞、星形胶质细胞和微血管内皮细胞。通过调节与吞噬作用和脂质代谢相关的基因表达，有可能调节脂质代谢紊乱并影响炎症表型，最终影响脊髓损伤后运动功能的恢复。此外，诸如在吞噬细胞中进行靶向线粒体移植、外泌体疗法和重复经脊髓磁刺激等治疗方法可以有效增强髓磷脂碎片的清除，展现出未来应用的广阔前景。
神经创伤通常会导致慢性神经性疼痛。这是通过触发局部和侵入细胞释放促炎介质来实现的，这些介质会引发炎症和伤害性神经元的过度兴奋。即使没有明显的炎症，损伤部位也与炎症标志物的增加有关。本综述重点关注如何通过减轻炎症来减轻神经性疼痛。从生理上讲，疼痛的缓解是通过促炎细胞从损伤部位向外迁移、炎症相关基因的下调、抗炎介质基因的上调以及降低伤害性神经元的过度兴奋等多种方式共同实现的。虽然各种技术都能减轻慢性神经性疼痛，但效果最好的技术对不到50%的患者有效，没有一种技术能可靠或永久地消除神经性疼痛。这是因为大多数技术主要旨在减轻疼痛，而非炎症。此外，虽然单一因素能减轻疼痛，但越来越多的证据表明，显著且持久的疼痛缓解需要多种因素同时起作用。因此，大量数据表明富血小板血浆的应用比其他技术能提供更显著且持久的疼痛抑制，尽管其镇痛效果既不彻底也非永久性的，这并不奇怪。然而，一些病例报告表明，当血小板浓度显著增加并应用于更长的神经长度时，富血小板血浆可诱导永久性消除神经性疼痛。本综述探讨了神经性疼痛发生和维持的主要触发因素以及减轻慢性神经性疼痛的技术。富血小板血浆的应用有望完全且永久地消除慢性神经性疼痛。
非侵入性脑刺激技术通过调节脑活动以及改善认知和运动功能，为神经疾病提供了有前景的治疗和再生前景。鉴于对其潜在作用模式和最佳治疗方式的了解匮乏，迫切需要在临床前动物模型中对非侵入性脑刺激进行全面的转化研究。因此，我们回顾了当前关于中枢神经系统损伤模型中非侵入性脑刺激的作用机制的文献，特别关注创伤性脑损伤和中风。由于大多数提出的非侵入性脑刺激技术缺乏转化模型，我们发现本次综述针对人类使用的最相关技术，即经颅磁刺激和经颅直流电刺激。我们在涵盖MEDLINE和PMC数据库的PubMed中搜索了2020年1月1日至2024年9月30日期间发表的研究。35项研究符合条件。经颅磁刺激和经颅直流电刺激在增强中风和创伤性脑损伤后的康复方面显示出不同的优势，并有新出现的机制证据。总体而言，我们确定了文献中突出的神经元、炎症、微血管和凋亡途径。本综述还强调缺乏转化替代参数来弥合临床前研究结果与其临床转化之间的差距。
周细胞是覆盖中枢神经系统毛细血管内皮细胞的多功能壁细胞。周细胞在神经系统发育中起着至关重要的作用，对中枢神经系统的形成、成熟和维持有显著影响。越来越多的研究表明，周细胞与少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞建立了精细调控的相互作用。这些通讯控制着许多关键的脑过程，包括血管生成、神经血管单元稳态、血脑屏障完整性、脑血流调节和免疫反应启动。胶质细胞和周细胞参与动态和相互的相互作用，彼此影响并调节对方的功能。周细胞能够控制星形胶质细胞极化，触发少突胶质细胞前体细胞的分化，并启动小胶质细胞的免疫反应。各种损害血脑屏障完整性的神经系统疾病会破坏这些通讯，损害废物清除，并阻碍脑血液循环，导致神经炎症。在神经退行性变的背景下，这些破坏会加剧病理过程，如神经元损伤、突触功能障碍和组织修复受损。本文探讨了中枢神经系统健康和病理状态下周细胞与各种胶质细胞之间的复杂相互作用。它强调了它们在神经血管功能和疾病进展中的重要作用，提供了重要的见解，可能会增强我们对这些相互作用潜在分子机制的理解，并在未来研究中指导神经退行性疾病的潜在治疗策略。
神经系统的许多病理状态都涉及神经元兴奋性的改变和突触功能障碍，这取决于离子通道的功能。由于它们在健康和疾病中起着关键作用，寻找调节这些蛋白质的新化合物仍然具有重要意义。传统医学长期以来一直是神经活性化合物的丰富来源。例如，马普切原住民几个世纪以来一直使用冬绿树的叶子和树皮来治疗各种疾病。因此，几项研究调查了冬绿树中化合物的生物学效应，重点关注了倍半萜类化合物，如α-葎草烯、冬绿苷、多香木醛以及α-、β-、γ-桉叶醇。然而，目前尚无关于这些倍半萜类化合物调节离子通道能力的文献综述。本综述总结了目前关于冬绿树中发现的神经活性化合物的知识，特别强调了它们对神经元离子通道的直接作用。几种冬绿树倍半萜类化合物可调节多种神经元离子通道，包括瞬时受体电位通道、γ-氨基丁酸A受体、烟碱型乙酰胆碱受体以及电压依赖性Ca2+和Na+通道。有趣的是，冬绿树倍半萜类化合物对这些分子靶点的调节与其治疗作用相关。冬绿树倍半萜类化合物混杂的药理学特征表明它们在体内可调节多个蛋白质靶点，使其有可能用于治疗复杂的多因素疾病。在分子水平上的进一步研究可能有助于开发具有增强治疗效果的多靶点药物。
癫痫是一种严重的神经系统疾病；然而，目前药物的疗效往往不尽人意。最近，干细胞技术在治疗各种神经系统疾病方面展现出显著的治疗潜力，引发了人们对其在癫痫治疗中适用性的兴趣。这篇综述总结了利用各种类型干细胞的不同治疗方法。临床前实验探索了间充质干细胞的使用及其潜在治疗效果，包括基因改造变体。涉及患者来源间充质干细胞的临床试验已显示出有希望的结果，报告称癫痫发作频率降低，神经、认知和运动功能得到改善。另一种有前景的治疗策略涉及神经干细胞。这些细胞可以在体外培养并定向分化为特定细胞类型。神经干细胞移植有可能替代丢失的抑制性中间神经元，为癫痫提供一种新的治疗途径。胚胎干细胞的特点是具有显著的自我更新能力以及分化为任何类型体细胞的能力。在癫痫治疗中，胚胎干细胞可发挥三种主要功能：神经元再生、维持细胞稳态和恢复活性。一种值得注意的策略是将胚胎干细胞分化为γ-氨基丁酸能神经元以移植到损伤部位。这种方法目前正在进行临床试验，可能成为难治性癫痫治疗的一个突破。诱导多能干细胞与供体具有相同的遗传背景，从而降低了免疫排斥风险并解决了伦理问题。然而，诱导多能干细胞疗法的研究仍处于临床前阶段。尽管干细胞疗法对癫痫治疗有前景，但必须解决几个限制因素。安全问题依然存在，包括肿瘤形成等问题，而且移植细胞的低存活率仍然是一个重大挑战。此外，这些治疗的高成本可能使一些患者望而却步。总之，干细胞疗法在治疗癫痫方面显示出相当大的前景，但需要进一步研究以克服其现有局限性并提高其临床适用性。
缺血性中风是中风的一种常见形式，由脑血流阻塞引起，导致局部脑组织缺血、缺氧和坏死。缺血性中风后，星形胶质细胞和血脑屏障都会发生形态和功能转变。然而，星形胶质细胞与血脑屏障之间的相互作用却较少受到关注。这篇综述探讨了缺血性中风中星形胶质细胞和血脑屏障的生理和病理形态及功能变化。中风后，内皮细胞和外周细胞的结构发生改变，导致血脑屏障破坏。这种破坏使各种促炎因子和趋化因子能够穿过血脑屏障。同时，星形胶质细胞肿胀并主要呈现两种表型状态：A1和A2，它们在缺血性中风的不同阶段发挥不同作用。在急性期，A1反应性星形胶质细胞分泌血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶、脂质运载蛋白-2等细胞因子，加剧对内皮细胞和紧密连接的损伤。相反，A2反应性星形胶质细胞产生五聚体3、音猬因子、血管生成素-1等对内皮细胞的保护因子。此外，星形胶质细胞通过铁死亡和外泌体间接影响血脑屏障通透性。在缺血性中风的中晚期（恢复）阶段，A1和A2星形胶质细胞对胶质瘢痕形成表现出不同影响。A1星形胶质细胞通过胶质纤维酸性蛋白、硫酸软骨素蛋白聚糖和转化生长因子-β促进胶质瘢痕形成并抑制轴突生长。相比之下，A2星形胶质细胞通过血小板衍生生长因子促进轴突生长，在血管重塑中起关键作用。因此，加深对星形胶质细胞与血脑屏障之间病理变化及相互作用的理解是预防急性中风进一步脑损伤的重要治疗靶点。这些见解可能为缺血性中风的创新治疗策略铺平道路。
线粒体自噬与继发性脊髓损伤的发病机制密切相关。异常的线粒体自噬可能对继发性脊髓损伤有显著影响，导致三磷酸腺苷生成受损、离子失衡、活性氧过度产生、神经炎症和神经元细胞死亡。因此，在治疗脊髓损伤时，维持线粒体自噬的适当平衡至关重要，因为线粒体自噬过度和不足都会阻碍恢复。在本综述中，我们总结了与脊髓损伤相关的病理变化、线粒体自噬的机制，以及线粒体自噬与脊髓损伤之间的直接和间接关系。我们还考虑了针对线粒体自噬治疗脊髓损伤的方法，包括正在进行的临床试验和其他创新疗法，如使用干细胞、纳米材料和小分子聚合物。最后，我们强调了该领域目前面临的挑战，并提出了未来研究的潜在方向。我们综述的目的是为未来针对线粒体自噬治疗脊髓损伤的研究提供理论参考。
痉挛素的翻译后修饰能够精确地时空控制其微管切断活性。然而，在神经突生长的背景下，痉挛素周转的详细调控机制仍不清楚。在这里，我们发现痉挛素与泛素相互作用，并通过K48介导的多泛素化显著降解。Cullin3促进痉挛素的降解和泛素化。环盒蛋白1而非环盒蛋白2与Cullin3蛋白协同作用来调节痉挛素的降解。Culin3或BRX1的过表达显著抑制痉挛素的表达，并抑制痉挛素介导的微管切断和神经突生长的促进作用。此外，USP14直接与痉挛素相互作用以介导其去泛素化。USP14的过表达显著增加痉挛素的表达，并抑制其泛素化和降解。虽然痉挛素和USP14的共表达没有增强微管切断，但它确实增加了海马神经元的神经突长度。综上所述，这些发现阐明了痉挛素周转的复杂调控机制，突出了Cullin-3-Ring E3泛素连接酶复合物和USP14在协调其泛素化和降解中的作用。这些因素之间的动态相互作用决定了痉挛素的稳定性和功能，最终影响微管动力学和神经元形态。这些见解为与痉挛素缺陷相关的神经退行性疾病的潜在治疗靶点提供了线索。
理论依据：对于因新冠相关肺部疾病接受肺移植的患者，闭塞性细支气管炎（BOS）-无再移植生存率的长期随访数据有限。 目的：评估全国范围内新冠肺移植受者（LTRs）队列的总体、无再移植、BOS-无再移植生存率。 方法：我们在移植受者科学登记处识别出2020年8月至2025年2月间因新冠相关肺部疾病接受移植的所有美国成年LTRs。我们使用倾向评分匹配（PSM）构建新冠LTRs和非新冠D组（限制性肺病）LTRs的平衡队列，比较这两组人群的总体、无移植、BOS-无再移植生存率。 结果：有605例患有新冠肺部疾病的LTRs和8809例患有非新冠D组诊断的LTRs。在至少有3年随访时间的患者中，新冠LTRs的生存率为79.1%，非新冠LTRs的生存率为73.7%。在一个由451对匹配对组成的PSM队列中，两组之间的总体生存率（LTR；风险比[HR]，0.81；95%CI，0.60-1.10；P = 0.17）和无再移植生存率（HR，0.81；95%CI，0.60-1.09；P = 0.16）没有差异。在非新冠LTRs中，51例（16.0%）发生了BOS，56例（16.3%）新冠LTRs发生了BOS。总体而言，122例（33.7%）非新冠LTRs死亡、接受再移植或发生BOS，110例（29.1%）新冠LTRs死亡、接受再移植或发生BOS。与非新冠LTRs相比，新冠LTRs的无再移植和无BOS生存率有所提高（HR，0.76；95%CI，0.58-0.98；P = 0.04），这是由于新冠LTRs队列中的死亡人数减少了8例。新冠急性呼吸窘迫综合征LTRs的总体、无再移植、BOS-无再移植生存率与新冠纤维化LTRs相似。 结论：在这项全国队列研究中，在中位随访时间为2.5年时，与非新冠、限制性肺病LTRs相比，新冠LTRs的总体和无再移植生存率没有显著差异。然而，新冠LTRs的BOS-无再移植生存率的风险略低。
以高保真度和效率重建三维场景仍然是计算机视觉和图形学的核心追求。三维高斯点渲染（3DGS）的最新进展实现了使用高斯基元的逼真渲染，然而建模过程仍然主要受光度监督的支配。这种依赖往往导致不规则的空间分布和不加区分的基元调整，在很大程度上忽略了潜在的几何背景。在这项工作中，我们从几何角度重新思考高斯建模，并引入了Mini-Splatting2，这是一个高效的场景建模框架，它将结构感知分布和区域优先优化相结合，将3DGS带入几何调节范式。结构感知分布通过结构化重组和表示稀疏性来强制空间规则性，确保紧凑组织的平衡结构覆盖。区域优先优化通过几何显著性和计算选择性提高训练辨别力，促进适当的结构出现以实现快速收敛。这些机制缓解了表示紧凑性、收敛加速和渲染保真度之间长期存在的矛盾。大量实验表明，Mini-Splatting2在保持最先进视觉质量的同时，高斯点数量减少了4倍，优化速度加快了3倍，为结构化和高效的三维高斯建模铺平了道路。
三阴性乳腺癌（TNBC）的特征是缺乏雌激素和孕激素受体，且人表皮生长因子受体2基因表达水平低。放射性标记氨基酸（AAs）能够特异性靶向乳腺癌细胞中增强的氨基酸转运和改变的代谢途径。本研究的主要目的是比较2种小鼠模型中靶向不同氨基酸转运体系统的氨基酸正电子发射断层显像（PET）示踪剂的摄取情况，以评估它们对TNBC成像的潜力。将氨基酸PET示踪剂（）-3-[F]氟-2-甲基-2-（甲氨基）丙酸（F-MeFAMP，系统A转运）、（）-2-氨基-3-[1-（2-[F]氟乙基）--[1,2,3]三唑-4-基]丙酸（F-AFETP，阳离子和中性转运）以及F-氟代氯代鸟氨酸（系统ASC转运）与F-FDG在TNBC的原位同基因（4T1，=10）和患者来源的异种移植（BCM3936，=8）模型中进行比较。对标准化摄取值（SUV）、肿瘤与脑的比值以及肿瘤与肌肉的比值进行了定量分析。对氨基酸转运体免疫组织化学进行了定量分析，并与成像结果进行了比较。氨基酸PET示踪剂在原发性TNBC肿瘤中的摄取水平与F-FDG相当，不同示踪剂的摄取情况有所不同。在多个器官中，所有氨基酸示踪剂的肿瘤与正常组织比值均高于F-FDG。F-MeFAMP（4T1模型）和F-AFETP（PDX BCM3936模型）的肿瘤与脑比值最高。在两种模型中，F-MeFAMP的肿瘤与肌肉比值最高，其次是F-AFETP和F-氟代氯代鸟氨酸。肿瘤与骨和肿瘤与肝的比值一直有利于氨基酸示踪剂，由于肝脏摄取低，F-AFETP显示出优异的肿瘤与肝对比度。在免疫组织化学分析中，F-MeFAMP、F-AFETP和F-氟代氯代鸟氨酸的SUV与相应的氨基酸转运体之间呈正相关但关系复杂。与F-FDG相比，本研究中评估的氨基酸PET示踪剂在TNBC模型中显示出有前景的成像特性，在两种模型中均观察到更高的肿瘤与脑比值和肿瘤与肌肉比值。尽管这些发现突出了氨基酸示踪剂对原发性肿瘤和转移灶成像的潜力，但它们也支持继续研究氨基酸PET示踪剂，作为F-FDG的补充工具，以表征TNBC生物学以及其他侵袭性癌症。
研究问题：基于文献中现有最佳证据，卵巢刺激的推荐管理方法是什么？ 简要回答：这份更新后的欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）关于体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）卵巢刺激的指南提供了121条推荐意见，回答了21个关于IVF/ICSI卵巢刺激的关键问题。 已知信息：在ESHRE关于IVF/ICSI卵巢刺激的指南于2019年发布之前，IVF/ICSI的卵巢刺激仅在英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence）关于生育问题的指南以及澳大利亚和新西兰皇家妇产科医师学院的一份声明中被简要讨论过。 研究设计、规模、持续时间：该指南是根据ESHRE指南的结构化方法制定的。指南制定小组（GDG）对2019年版指南中的18个关键问题进行了修订。这导致增加了一个新的关键问题，将关于生育力保存的关键问题拆分为三个单独的关键问题（面临性腺毒性治疗的女性的生育力保存、选择性卵母细胞冷冻保存和卵母细胞捐赠），并在现有关键问题中增加了一些新的干预措施。纳入了2018年10月31日至2025年2月2日期间发表的、用英文撰写的论文。本指南的关键结局是每个启动周期的累积活产率或每个启动周期的活产率方面的疗效，以及中度和/或重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生率方面的安全性。 参与者/材料、环境、方法：基于现有证据制定推荐意见，并进行讨论，直到GDG内部达成共识。在利益相关者对初始草案进行审查后，最终版本由GDG批准，并最终由ESHRE执行委员会批准。 主要结果及机遇的作用：该指南共提供了121条推荐意见：2019年有42条推荐意见保持不变，4条推荐意见为便于理解进行了重新措辞，29条推荐意见鉴于新证据进行了更新，2025年制定了46条新的推荐意见。该指南提供了4条关于刺激前评估的推荐意见、7条关于预处理疗法的推荐意见、50条关于垂体抑制和卵巢刺激的推荐意见、17条关于监测的推荐意见、18条关于最终卵母细胞成熟触发和黄体支持的推荐意见以及8条关于预防OHSS的推荐意见。此外，该指南提供了17条关于肿瘤学和选择性生育力保存以及卵母细胞捐赠的推荐意见。其中包括90条基于证据的推荐意见，其中只有42条被制定为强烈推荐意见，48条为有条件推荐意见，以及29条良好实践要点和2条仅用于研究的推荐意见。在基于证据的推荐意见中，没有一条得到高质量证据的支持，6条得到中等质量证据的支持，36条得到低质量证据的支持，148条得到极低质量证据的支持。为支持未来关于IVF/ICSI卵巢刺激的研究，提供了一份研究推荐清单。 局限性、谨慎的理由：一些较新的干预措施尚未得到充分研究。对于这些干预措施中的大多数，基于证据不足制定了反对该干预措施的推荐意见或仅用于研究的推荐意见。未来的研究可能需要修订这些推荐意见。 研究结果的更广泛影响：该指南基于现有最佳证据为临床医生提供了关于卵巢刺激最佳实践的明确建议。此外，提供了一份研究推荐清单，以促进卵巢刺激方面的进一步研究。 研究资金/利益冲突：该指南由ESHRE制定，ESHRE为指南会议、文献检索和指南传播提供资金。指南小组成员未获得任何经济激励；所有工作均为自愿提供。BA报告从吉德昂 - 里奇特（Gedeon-Richter）、辉凌（Ferring）、IBSA、因塔斯（Intas）、默克（Merck）、欧加农（Organon）获得演讲费，从默克、欧加农、Oxolife获得咨询费，从全球生育解决方案有限责任公司（Global Fertility Solutions LLC）（员工共同投资）获得股票期权，并且是土耳其生殖医学协会主席。EB报告从罗氏诊断（Roche Diagnostics）和IBSA获得研究资助，从默克雪兰诺（MSD）、雅培（Abbot）、吉德昂 - 里奇特、罗氏获得咨询费，从IBSA、MSD、辉凌制药、雅培、吉德昂 - 里奇特、默克、罗氏获得演讲费，参与辉凌制药、IBSA和默克的顾问委员会，以及在IVI - RMS瓦伦西亚拥有所有权权益。GG是ESHRE反复种植失败工作组和ESHRE临床关键绩效指标工作组的成员，报告从默克、欧加农、辉凌、特美克斯（Theramex）、吉德昂 - 里奇特、雅培获得差旅支持，从欧加农、辉凌、默克、吉德昂 - 里奇特、特美克斯、雅培、ReproNovo、Igyxos、OxoLife、菲利普斯（Philipps）、ReprodWissen、PregLem、古贺（Guerbet）、罗氏、IBSA和贝西恩斯（Besins）获得咨询费，从欧加农、辉凌、默克、吉德昂 - 里奇特、特美克斯、雅培、ReproNovo、Igyxos、OxoLife、菲利普斯、ReprodWissen、PregLem、古贺、罗氏、IBSA和贝西恩斯获得演讲费，以及从贝西恩斯、默克、雅培、辉凌、特美克斯获得研究资助。MG报告从默克雪兰诺、辉凌和吉德昂里奇特获得演讲费。EK报告从辉凌、默克雪兰诺、维阿尼克斯（Vianex）获得差旅/酒店费用，从辉凌、默克雪兰诺、维阿尼克斯获得演讲费，并且是希腊生育与不育协会主席。MK报告从辉凌获得差旅支持和演讲费。ALM报告从默克、辉凌、IBSA、罗氏、欧加农、特美克斯、贝克曼库尔特（Beckman Coulter）和吉德昂 - 里奇特获得研究资助，从默克、辉凌、IBSA、罗氏、欧加农、特美克斯、贝克曼库尔特和吉德昂 - 里奇特获得咨询费，从默克、辉凌、IBSA、罗氏、欧加农、特美克斯、贝克曼库尔特、吉德昂 - 里奇特获得演讲费，以及参与默克、欧加农、辉凌、特美克斯、吉德昂里奇特和IBSA的顾问委员会。GL报告从辉凌和默克获得咨询费，从辉凌、默克、吉德昂 - 里奇特、欧加农和维阿尼克斯获得演讲费，从库克（Cook）获得专家证词费，从ESHRE、辉凌、默克、吉德昂 - 里奇特、欧加农和维阿尼克斯获得差旅支持，是默克和辉凌顾问委员会成员，并参与了ESHRE委员会和希腊生育与不育委员会。NM报告从IBSA、欧加农获得研究资助，从欧加农、默克、通用电气（GE）、辉凌、雅培和库珀（Cooper）获得咨询费，从辉凌、GE、欧加农、IBSA、默克、特美克斯获得演讲费。NPP报告从贝西恩斯医疗保健公司（Besins Healthcare）、辉凌制药、默克雪兰诺、欧加农、罗氏诊断和特美克斯获得研究资助，从贝西恩斯医疗保健公司、Alife、辉凌、IBSA、默克雪兰诺、欧加农、雅培、FertilAI获得咨询费，从贝西恩斯医疗保健公司、罗氏诊断、辉凌制药、吉德昂 - 里奇特、IBSA、默克雪兰诺、欧加农和特美克斯获得演讲费。SKS报告从辉凌获得研究资助，从默克和因塔斯获得差旅支持，从默克获得咨询费，从默克、MSD、因塔斯和辉凌获得演讲费。TT报告从默克获得差旅支持，从默克、欧加农、MSD获得演讲费，并且是保加利亚期刊《生殖健康》（Reproductive Health）的主编。MT报告从IBSA、辉凌和默克获得差旅支持，从雅培获得咨询费，并且是芬兰内分泌学会董事会成员。JU是里奇特生殖网络指导委员会成员，并从IBSA获得差旅支持。FB报告从贝西恩斯获得研究资助，是默克和雅培顾问委员会成员，报告从辉凌、默克、贝西恩斯、因塔斯制药、PREIS School获得演讲费；他是FRANKSCHOOL RforL的所有者。其他作者无利益冲突声明。 试验注册号：无。 免责声明：本指南代表ESHRE的观点，这些观点是在仔细考虑编制时可得的科学证据后得出的。在某些方面缺乏科学证据的情况下，已在ESHRE相关利益相关者之间达成共识。遵守这些临床实践指南并不能保证成功或特定的结果，也不能确立一种护理标准。临床实践指南并不能取代对每个个体情况应用临床判断的必要性，也不能取代因地区和设施类型而异的差异。ESHRE对临床实践指南不做任何明示或暗示的保证，特别是排除任何适销性和特定用途适用性的保证。（完整的免责声明可在www.eshre.eu/guidelines.获取。）
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一个日益严峻的临床挑战，需要有效的诊断策略来识别晚期肝纤维化，同时尽量减少轻度病例的不必要转诊。当前临床指南推荐使用非侵入性检测（NITs）的护理路径对患者进行分层，但不同护理环境下的最佳诊断算法仍不明确。这篇前沿综述系统地审查了描述检测晚期纤维化MASLD及对高危患者进行分层的临床护理路径的研究。对MEDLINE、Embase、Cochrane图书馆和Scopus进行全面文献检索，截至2026年1月完成，确定了9项符合预定义标准的相关研究，包括结构化护理计划和不仅适用于诊断的适用性。路径人群包括MASLD高危患者（2型糖尿病患者（n = 4）或广泛的心脏代谢危险因素患者（n = 1））或确诊的MASLD患者（n = 4）。最常用的NITs是FIB-4和振动控制瞬时弹性成像（VCTE）。不同路径和人群中，肝病转诊和晚期纤维化检测的筛查所需人数（NNS）差异很大，这反映了设计和纤维化评估方法的异质性。所有研究均报告患者风险分层得到改善；每个路径步骤的就诊率均下降。研究结果表明，基于NITs的临床护理路径可以有效地调整患者管理，并优化MASLD的跨部门护理。尽管如此，路径设计和纤维化判定的异质性凸显了在更大的高危队列中制定标准化方案并进行验证的必要性，以加强支持广泛采用的证据。本综述有助于在不断发展的临床框架内推进MASLD的管理。
