背景：阿尔茨海默病病理可通过血液生物标志物（核心1生物标志物）准确识别，包括血浆p-tau217检测。诊断后纵向变化的生物标志物（核心2生物标志物）可增强对阿尔茨海默病病理导致认知症状的信心。血浆eMTBR-tau243反映tau缠结病理，是一种很有前景的核心2生物标志物。我们旨在研究在血浆p-tau217呈阳性的患者中，血浆eMTBR-tau243是否能改善已确诊阿尔茨海默病的分类，并预测认知衰退和tau缠结积累。 方法：在这项前瞻性队列研究中，根据认知测试结果和临床评估，我们纳入了年龄在40岁及以上、有主观认知衰退、轻度认知障碍或痴呆的成年人，这些人是在瑞典的两家记忆诊所连续招募的，作为瑞典BioFINDER-2研究的一部分。数据是专门为本研究的目的前瞻性收集的。我们在来自奈特阿尔茨海默病研究中心（Knight Alzheimer Disease Research Center，简称KADC）的一组患者中验证了我们的发现，该组患者包括被确定为认知未受损或有认知障碍的个体。使用质谱技术，血浆p-tau217以与非磷酸化肽的比率（%p-tau217）进行测量，eMTBR-tau243以浓度进行测量。使用先验得出的阳性阈值。主要结局是根据国际工作组的定义，基于阿尔茨海默病病理特异性脑脊液或PET生物标志物以及临床评估确定的阿尔茨海默病。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT03174938。 结果：在2017年5月18日至2023年9月8日期间，我们纳入了572名有认知症状的患者（142名有主观认知衰退，259名有轻度认知障碍，171名有痴呆）。572名患者中291名（51%）为女性，281名（49%）为男性。所有潜在符合条件的参与者均被纳入。随访数据收集一直持续到2024年9月9日。572名患者中有350名（61%）血浆%p-tau217呈阳性。其中，341名（97%）通过脑脊液生物标志物或PET检测为淀粉样β（Aβ）阳性，199名（57%）已确诊为阿尔茨海默病（仅%p-tau217的阳性预测值[PPV]为57%，95%置信区间[CI]为51-61）。350名%p-tau217阳性患者中有194名（55%）eMTBR-tau243也呈阳性，在横断面分析中，对于已确诊的阿尔茨海默病，其准确率为81%（95%CI为76-84），PPV为84%（95%CI为78-88），阴性预测值（NPV）为77%（95%CI为68-82），敏感性为82%（95%CI为76-87）。在验证队列中的结果相似。在%p-tau217阳性患者中，eMTBR-tau243呈阳性与更严重的纵向认知衰退和纵向tau缠结积累相关。在%p-tau217阳性个体中，eMTBR-tau243在识别高tau-PET负荷个体方面的准确率为87%，PPV为76%，NPV为90%。 解读：血浆%p-tau217可确认Aβ阳性，而eMTBR-tau243可确认有临床症状的阿尔茨海默病。在%p-tau217阳性患者中，先用%p-tau217进行初始检测，然后用eMTBR-tau243检测，有助于评估阿尔茨海默病病理是否正在引起症状。血浆eMTBR-tau243也可能有助于确定tau缠结负担的严重程度，这可能有助于指导治疗决策。 资助：美国国立衰老研究所、欧洲研究理事会、阿尔茨海默病协会、GHR基金会、瑞典研究理事会、欧洲精准医学联合规划（ERA PerMed）、克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会、隆德大学战略研究领域多园区（Strategic Research Area MultiPark at Lund University）、瑞典阿尔茨海默病基金会、瑞典脑基金会、瑞典帕金森基金会、治愈阿尔茨海默病基金、龙斯特伦家族基金会（Rönström Family Foundation）、伯格家族基金会（Berg Family Foundation）、国王古斯塔夫五世和维多利亚王后共济会慈善基金会（Konung Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarestiftelse）、斯科讷大学医院基金会（Skåne University Hospital Foundation）、迈克尔·J·福克斯基金会、礼来研究奖计划、地区研究支持（南瑞典医疗区）、瓦伦堡人工智能；自主系统和软件计划以及数据驱动生命科学联合研究项目征集、格蕾塔和约翰·科克基金会，以及根据ALF协议的瑞典联邦政府。
背景：线粒体DNA（mtDNA）作为一种关键的损伤相关分子模式（DAMP），可转移至细胞质中并直接激活cGAS-STING信号通路。这种激活诱导I型干扰素的产生以及衰老相关分泌表型（SASP），使mtDNA成为炎症和细胞衰老的关键调节因子，即mtDNA-cGAS-STING信号轴。 正文：在此，我们总结了mtDNA的细胞质逃逸和cGAS-STING途径的激活引发一系列下游级联反应的分子机制。此外，我们讨论了mtDNA-cGAS-STING轴在各种炎症相关病理中的作用，包括眼部疾病、神经退行性疾病、肺部炎症、心血管疾病和口腔疾病。 结论：尽管针对mtDNA-cGAS-STING信号轴的干预措施在临床前模型中已显示出前景，但在特异性、靶向递送和潜在副作用方面仍存在挑战，在临床转化之前需要进一步研究。对mtDNA-cGAS-STING轴更深入的机制理解可能为治疗炎症和衰老相关疾病提供创新的治疗策略。
背景：尽管最近有人提出栅栏状血管远端（DEPV）是在解剖学上定义胃食管交界（GEJ）的合适内镜标志，但关于其在镇静状态下的证据仍然有限。本研究旨在评估镇静状态下DEPV的可视性，包括其可检测性及相关因素。 方法：这是一项在日本15家机构进行的多中心前瞻性队列研究。患者在镇静状态下通过三种视角进行实时内镜下GEJ观察：插入时的前视、反转视图和退出时的前视。主要终点是DEPV识别率。次要终点包括三种镇静水平下的DEPV识别率以及与DEPV识别失败相关的因素。 结果：共纳入638例患者。插入时的前视中DEPV识别率最高（77.0%）。当额外考虑反转视图和/或退出时的前视时，总体识别率增至85.3%。识别率随镇静深度加深而下降，而综合三种视图时，识别率在深度镇静下为80.1%，在轻度镇静下为100%。多因素分析显示，DEPV识别失败的危险因素为深度镇静（优势比[OR]，3.83）、反流性食管炎（OR，2.24 - 16.37）和GEJ扩张不完全（OR，8.87），而食管裂孔疝具有保护作用（OR，0.52）。 结论：这项最大规模的多中心前瞻性研究表明，插入过程中早期识别DEPV最为有效，而深度镇静会对可视性产生不利影响，支持采用标准化方法进行常规GEJ评估。
小麦是全球超过三分之一人口的主要主食作物，对全球粮食安全、经济稳定和文化传统至关重要。最近，单细胞和空间组学方法改变了生物学发现，主要应用于医学和动物科学领域，现在它们也开始应用于植物研究。在此，我们总结了空间组学在小麦研究中的技术创新和可行性，特别是在理解发育和环境响应方面，从而有可能加强小麦育种。我们强调这些工具如何能够揭示小麦基因表达、细胞异质性和组织组织中的时空模式。此外，我们提议绘制一份贯穿小麦生命周期的空间分辨单细胞图谱，以促进基础研究的突破以及在育种中的潜在应用。为实现这些目标，我们倡导成立一个小麦空间组学联盟，以促进全球合作，克服障碍，培育可持续且适应气候变化的小麦。
植物中的发育阶段转变代表着生长和特性的不可逆变化，因此必须受到精确调控。这些转变在很大程度上依赖表观遗传机制，并与环境信号紧密协调。B3结构域转录因子的VIVIPAROUS/脱落酸不敏感3（ABI3）样（VAL）家族已成为植物整个发育过程中的一个核心调控节点。VAL蛋白作为序列特异性DNA结合因子，介导多梳抑制复合物（PRCs）和相关染色质修饰因子的组装，从而确保关键发育调控因子处的稳定转录沉默。通过这一功能，VAL蛋白确定哪些基因必须被表观遗传抑制，以实现从胚胎发生到幼苗生长、从幼年到成年营养阶段以及最终到开花的转变。尽管最近在其他物种中的研究强化了VAL在染色质沉默和表观遗传整合中的保守作用，但对VAL蛋白功能的大多数机制性见解仍来自拟南芥。在这里，我们综合了目前关于VAL介导调控的知识，并强调了在理解序列特异性阻遏物如何与植物染色质机制相互作用方面的概念进展。我们进一步讨论了VAL结构域的进化保守性，并概述了围绕VAL在染色质调控中的功能作用的未解决问题。
重要性：新生儿低血糖是一种常见的代谢紊乱疾病，可能导致长期神经发育障碍。目前缺乏可靠的早期生物标志物来评估低血糖风险。 目的：评估脐血血糖（UCBG）值及其衍生参数是否与过渡性新生儿低血糖（TNH）相关，并建立基于百分位数的UCBG参考值。 设计、地点和参与者：这项前瞻性队列研究在德国杜塞尔多夫的一家三级围产期中心进行。数据收集时间为2020年5月27日至2022年9月1日。最终数据集包括孕周≥35周0天、有配对的动脉和静脉脐血样本且暴露或未暴露于低血糖风险因素的新生儿。排除标准包括脐血样本不完整或无效、出生后4小时内血糖测量缺失以及短暂或持续性高胰岛素血症。系统记录了母亲和新生儿的临床数据。数据分析时间为2025年3月18日至7月15日。 暴露因素：出生时采集的配对动脉和静脉脐血样本；标准化的产后血糖筛查和管理。 主要结局和测量指标：主要终点是低血糖，定义为产后筛查期间血糖水平≤45mg/dL；严重低血糖定义为血糖水平＜30mg/dL。UCBG参数包括动脉和静脉血糖值、静脉 - 动脉差值以及葡萄糖摄取率。使用受试者操作特征（ROC）分析评估UCBG参数与产后低血糖的前瞻性关联。 结果：纳入分析的598例新生儿中，中位孕周为39周0天（四分位间距，37周6天至40周0天），332例（55.5%）为男性。188例新生儿（31.4%）发生低血糖，22例新生儿（3.7%）发生严重低血糖。动脉UCBG水平中位数为67（四分位间距，58 - 84）mg/dL；静脉UCBG水平为85（四分位间距，72 - 102）mg/dL；静脉 - 动脉水平差值为16（四分位间距，10 - 23）mg/dL；摄取率为19.0%（四分位间距，12.2% - 25.5%）。45mg/dL及以下的动脉UCBG值出现在22例新生儿（3.7%）中。与UCBG水平＞45mg/dL的新生儿相比，UCBG水平≤45mg/dL的新生儿静脉 - 动脉UCBG水平差值中位数显著更高（15[四分位间距，10 - 23]mg/dL对24[四分位间距，17 - 38]mg/dL）、UCBG摄取率更高（18.7%[四分位间距，11.9% - 25.0%]对35.3%[四分位间距，27.5% - 56.1%]），且严重TNH发生率更高（3.3%[19/576]对13.6%[3/22]）。ROC分析表明所有UCBG参数的判别性能较差（ROC曲线下最大面积为0.64[95%CI，0.45 - 0.81]），且基于百分位数的临界值均未达到临床有用的敏感性或特异性。提供了UCBG值的百分位数。 结论和相关性：这项前瞻性队列研究的结果表明，UCBG参数与随后的TNH无关。然而，本研究提供了一个大型的、单中心的、基于百分位数的UCBG数据集，可支持未来的研究和临床解读。极低的UCBG值可能有助于识别病理性低血糖可能性较高的新生儿，但这需要进一步验证。
骨生理学和病理生理学的调节受到细胞和分子机制复杂相互作用的精细控制。在这些过程中，骨驻留细胞中生物活性的精确时空协调起着核心作用。最近，液-液相分离（LLPS），一种无膜生物分子凝聚物形成的机制，已成为一个变革性的研究领域。液-液相分离是指生物分子在特定条件下的相变，导致生物分子凝聚物的形成，这些凝聚物协调各种细胞功能。在这篇综述中，我们全面综合了液-液相分离如何影响骨转换，重点关注其在调节骨稳态中的作用以及在骨疾病发病机制中的失调。此外，除了解决这个新兴领域当前的挑战和局限性外，我们还探讨了液-液相分离在骨再生、预防策略和精准医学中的意义。尽管液-液相分离的研究尚处于早期阶段，但其快速发展凸显了其在骨生物学中的关键作用，并强调迫切需要将液-液相分离的见解与转化方法相结合，以推进针对骨疾病的治疗干预。
人工智能智能体正作为大语言模型（LLMs）的强大应用而崭露头角，实现复杂任务自动化并推动科学数据探索。然而，它们在生物医学数据分析中的应用仍受限于处理专业工具和多步推理的难度。在此，我们介绍BioMedAgent，这是一个自我进化的大语言模型多智能体框架，它通过交互式探索和记忆检索算法学习使用各种生物信息学工具，并将它们链接成可执行的工作流程。它允许生物医学用户使用自然语言发起任务，而无需计算专业知识。在我们新发布的包含327个生物医学数据任务的BioMed - AQA基准测试中进行评估，BioMedAgent的成功率达到了77%，超过了其他大语言模型智能体，并且能够稳健地推广到外部BixBench数据集。在基准测试之外，它还能自主进行跨组学分析、机器学习建模和病理图像分割，凸显了其在推进生物医学研究以及扩展到其他需要复杂工具集成和多步推理的科学领域方面的潜力。
谵妄是一种常见且严重的神经精神综合征，会产生持久的认知后果，但其病理生理学仍知之甚少。我们假设，类淋巴系统流动受损是谵妄发展的核心机制。这一假设基于最近的证据，这些证据表明，主要的谵妄风险因素，如衰老、痴呆、心血管疾病和肾衰竭，都与类淋巴清除率降低有关。同样，常见的谵妄诱发因素，包括感染、手术和睡眠剥夺，已被证明会损害类淋巴功能。此外，已知与谵妄相关的标准重症监护干预措施，如镇静、阿片类药物给药和去甲肾上腺素，会抑制类淋巴清除率。总的来说，这些影响可能导致神经毒性代谢产物和促炎细胞因子的积累，扰乱神经网络活动并引发谵妄。认识到类淋巴系统损伤是谵妄的一个因果因素，可能会开辟新的研究和治疗途径，旨在保护重症患者的脑液清除功能。
电催化升级水溶液中的硝酸盐（ ）和亚硝酸盐（ ）是一种可持续且日益重要的方法，可从丰富且有害的原料中生产有价值的含氮化学品。最近的进展表明，能够将 / 选择性地转化为无机含氮物种（如氨（NH）、羟胺（NHOH）、肼（NH））和有机氮化合物（如尿素、肟和胺）等产物。然而，缺乏标准化方案阻碍了可重复性和跨实验室比较。在此，我们提出了一种用于涉及水溶液中 的电催化反应的综合方案。我们的方案包括电极制备、电解槽组装、电解、产物定量与纯化、原位表征和技术经济分析。该方案包括处理有毒中间体的基本安全指南。此外，它仍然适用于不同水平的实验能力。该方案适用于从小规模反应器（<30毫升）到升量级系统的初步筛选和机理研究，大约需要2周时间完成。这项工作是为绿色和可持续化学、电催化、纳米技术和环境科学领域的研究人员设计的，旨在建立可重复的工作流程，加速电化学 升级策略的发展。更重要的是，我们希望该方案能够激励研究人员设计催化策略，以升级除 之外的可再生化学源。
鉴于PI3K/AKT/mTOR信号通路已被证实具有可药用性，且在癌症、免疫调节和遗传疾病中发挥作用，它是一个极佳的药物靶点。然而，尽管一些靶向该信号通路的药物已获批，但由于耐受性问题和耐药机制等障碍，药物研发仍面临挑战。新的药理学方法以及对生物学和临床认识的提高，正在重新唤起人们对治疗性调节PI3K/AKT/mTOR信号传导的兴趣和信心。本观点文章涵盖了靶向该信号通路所面临的挑战、经验教训以及新的研究进展。
细胞外囊泡（EVs）是纳米级的、膜结合颗粒，携带核酸、蛋白质、代谢物和脂质。它们的组学特征可以反映肿瘤和微环境状态，使EVs成为液体活检生物标志物的一个有前景的来源。机器学习（ML）非常适合EV组学，因为它可以从高维、相关和稀疏特征中学习预测特征，并整合互补模式。然而，临床转化往往受到EV特异性问题的阻碍，包括囊泡群体的异质性、亚型的分离依赖性回收率以及共分离颗粒。很少有综述全面综合肿瘤学中EV转录组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学的ML研究。本综述介绍了EV的基础知识，并对ML增强的EV组学在早期癌症检测、分子亚型分类、预后和治疗反应预测方面的最新进展进行了结构化、深入的评估。对关键挑战，包括数据质量、模型通用性、算法可解释性、伦理考量和标准化问题进行了批判性审视，并提炼为研究设计、验证和报告的实用建议。新兴方向包括单囊泡组学、更高分辨率的EV分析、可解释的多模态融合以及将EV多组学与ML整合的端到端流程。这些进展共同有助于将基于EV的液体活检转化为用于精准肿瘤学的临床有用工具。
目的：脂蛋白(a)[Lp(a)]升高是心血管疾病(CVD)的常见危险因素，全球约有14亿人受其影响，目前有多种新疗法正在研发中。指南建议进行一次终生检测，但实际接受检测的人不到1%。全人群筛查面临成本和实施方面的挑战。我们开发了一种机器学习(ML)模型，以帮助确定Lp(a)检测的优先患者。 方法：开发了经过种族校准的ML模型，以识别英国生物银行中Lp(a)升高的个体。年龄≥37岁的参与者（N=438,579）被分为特征重要性/选择(20%)、推导(60%)和验证(20%)数据集。评估了临床指南推荐的风险增强Lp(a)阈值(90、125、430 nmol/L)或正在进行的降低Lp(a)试验的入选标准(150、175、200 nmol/L)下的模型性能。在NHANES III中进行了外部验证。 结果：使用通用方法筛查100万人，将识别出90 nmol/L以上的222,717例病例和430 nmol/L以上的1950例病例。相比之下，使用相同数量的检测进行ML靶向检测，将分别识别出280,899例(增加26%；95%CI:20-28%)和6881例(增加253%；95%CI:192-310%)病例。在125、150、175和200 nmol/L的阈值下，检出率分别提高38%(95%CI:35-40%)、51%(95%CI:47-54%)、59%(95%CI:55-63%)和66%(95%CI:61-71%)。在90-430 nmol/L的阈值范围内，ML靶向检测（筛查所需人数[NNS]为3.6-145，AUC为0.61-0.84）识别100万例病例所需的检测减少21%-72%。NHANES III验证显示了相似的性能。前4个预测因素包括年龄、身高（代表性别的指标）、总胆固醇和他汀类药物的使用。 结论：一种ML引导的方法来确定Lp(a)升高检测的优先顺序，识别高于风险增强阈值或可能符合新兴疗法条件的患者所需检测更少，在当前低检测率和全人群筛查愿望之间提供了一种可扩展的临时折衷方案。
用于解码预期言语的皮层内脑机接口（iBCIs）为肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者和严重构音障碍患者提供了一种直观的高通量交流方法。这些进展已在仍能发声和移动言语发音器官的个体中得到证实。在此，我们对一名因ALS晚期症状而长期患有无言语症、闭锁综合征且依赖呼吸机的个体的预期言语进行了解码。我们发现音素、单词和更高阶语言单位的解码准确率远高于随机水平。虽然句子解码准确率低于构音障碍参与者的展示水平，但我们对闭锁综合征患者言语背后的神经信号进行了广泛表征，并确定了未来改进的方向。这些方向包括闭环言语想象训练以及从中央前回中部的神经信号中解码语言（而非音素）单位，以提高句子层面的解码能力。这些结果表明，对于患有无言语症且依赖呼吸机的人来说，从运动皮层进行可用的言语解码可能是可行的。
替尔泊肽（TZP）是一种新型的胰高血糖素样肽（GLP）-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体（GLP-1R/GIPR）双重激动剂，已被证明可降低糖尿病或肥胖患者的心血管（CV）风险。本研究使用载脂蛋白E小鼠和培养的巨噬细胞研究了TZP的抗动脉粥样硬化作用及其潜在机制。在本研究中，给载脂蛋白E小鼠喂食高脂肪/高胆固醇（HF）饮食，并给予或不给予TZP治疗12周。评估动脉粥样硬化病变、代谢参数和M1/M2巨噬细胞稳态。在体外，用氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）和TZP处理RAW264.7和THP-1巨噬细胞，以评估泡沫细胞形成、炎症和信号通路。结果表明，TZP在体内显著降低体重、血脂和动脉粥样硬化负担，并有利地调节M1/M2巨噬细胞标志物的表达。协方差分析表明，抗动脉粥样硬化作用可能部分独立于代谢改善，尽管需要进一步研究来证实。虽然这些数据支持巨噬细胞调节是关键机制，但其他血管细胞类型和斑块成分可能也有助于观察到的斑块稳定作用。在体外，TZP抑制氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的胆固醇积累和泡沫细胞形成、分化簇（CD）36表达和M1炎症标志物，同时促进M2标志物。这些作用被GLP-1R/GIPR联合拮抗所阻断，并在人THP-1巨噬细胞中得到进一步证实。机制上，TZP的抗炎作用和对M1/M2巨噬细胞稳态的调节是通过激活克鲁ppel样因子4/过氧化物酶体增殖物激活受体γ途径介导的。总的来说，这些发现表明，TZP通过降脂依赖性和非依赖性机制赋予心血管保护和抗动脉粥样硬化益处，突出了其对动脉粥样硬化性心血管疾病高危糖尿病和肥胖患者的治疗潜力。
综述目的：本综述探讨了更年期、雌激素下降、脂质代谢和肠道微生物群改变之间的复杂相互作用。它强调了使绝经后女性易患血脂异常和心血管疾病风险增加的生理和代谢变化，特别强调了肠道微生物群在调节脂质稳态和炎症途径中的新作用。此外，它还研究了以微生物群为靶点的营养策略在恢复绝经后女性代谢平衡和改善心脏代谢结局方面的治疗潜力。 最新发现：最近的临床和实验证据表明，与更年期相关的激素变化和衰老与肠道微生物群失调有关，这可能通过涉及胆汁酸代谢、短链脂肪酸产生和低度全身炎症的机制导致不良血脂谱。已报道特定微生物分类群与脂质代谢模式之间的关联；然而，由于饮食、生活方式和药物使用等混杂因素，研究结果仍然存在异质性，因果关系难以确定。旨在调节肠道微生物群的营养干预措施，包括地中海饮食、植物性饮食和DASH饮食模式、增加膳食纤维摄入量以及补充益生元、益生菌、多酚、植物雌激素和ω-3脂肪酸，已显示出改善血脂谱和心脏代谢风险标志物的潜力。 总结：肠道微生物群成为绝经相关血脂异常和心血管风险的一个相关因素。虽然以微生物群为靶点的营养策略很有前景，但需要进一步的纵向和干预性研究来阐明因果途径并确定具有临床可操作性的微生物特征。将基于微生物组的营养方法纳入临床实践可能是改善绝经后女性心脏代谢健康的未来策略。
Severe asthma is a heterogeneous disorder characterized by persistent symptoms, frequent exacerbations, and corticosteroid dependence despite optimized therapy. Seven monoclonal antibodies are currently approved, targeting immunoglobulin E (IgE; omalizumab), interleukin (IL)-5 or IL-5 receptor α (mepolizumab, reslizumab, depemokimab, benralizumab), IL-4 receptor α (dupilumab), and the epithelial alarmin thymic stromal lymphopoietin (TSLP; tezepelumab). These therapies have demonstrated substantial reductions in exacerbation rates and oral corticosteroid use, along with improvements in lung function and patient-reported outcomes. Safety profiles are generally favorable across populations. Key predictors of response include blood eosinophil counts, fractional exhaled nitric oxide, and phenotype-specific biomarkers. Despite these advances, unmet needs remain. Current biologics only partially address type 2-low, neutrophilic, and mixed granulocytic phenotypes, as well as airway remodeling and persistent exacerbations in type 2-high patients. Emerging strategies aim to overcome these limitations by targeting upstream alarmins (TSLP and IL-33), dual or trispecific cytokine pathways, and IgE-producing B cells. Novel Fc-engineered and dual-receptor anti-IgE monoclonal antibodies enhance the magnitude and durability of IgE suppression. Multi-target constructs, including bispecific and trispecific agents, simultaneously block overlapping type 2 and non-type 2 pathways, which could improve outcomes in heterogeneous and refractory populations. Preclinical and early-phase clinical studies suggest that these approaches may provide disease-modifying effects and support biomarker-guided personalized therapy. This review summarizes the current landscape of approved biologics and the rationale for next-generation therapies in severe asthma. It highlights mechanistic insights, clinical efficacy, and future directions for precision-targeted treatment strategies.
背景：胰岛素抵抗是心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的核心病理生理特征，并与不良心血管结局相关。然而，在早期CKM综合征患者中，甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数相关指标与心力衰竭（HF）相关死亡率之间的关联仍不清楚。 方法：本研究使用2005-2018年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据进行前瞻性分析。纳入基线时处于CKM 0-2期且无临床心血管疾病的参与者。将TyG及其相关指数（TyG-BMI、TyG-WC和TyG-WHtR）作为连续变量和基于四分位数的变量进行分析。主要结局是HF相关死亡率，通过与国家死亡指数的关联确定。使用Cox比例风险模型和Fine-Gray竞争风险模型进行分层调整评估关联关系，在扩展模型中对CKM分期进行额外调整。应用机器学习方法（Boruta和SHAP）进行协变量选择。进一步评估非线性关联、预测性能、糖化血红蛋白（HbA1c）的中介作用和亚组效应。 结果：在14830名参与者中，较高的TyG相关指数与随访期间HF相关死亡率增加相关。完全调整后，TyG-WC和TyG-WHtR每增加1个标准差，HF相关死亡率风险分别高出2.27倍和增大2.94倍（均P<0.05）。在对CKM分期进行额外调整后，这些关联仍然一致。受限立方样条分析显示主要为线性剂量反应关系。TyG-WHtR表现出最强的区分能力（曲线下面积[AUC]=0.641，95%置信区间[CI]0.601-0.680）中介分析表明，HbA1c约占观察到的关联的15%-30%。在临床相关亚组中，关联通常一致，在竞争风险分析和敏感性分析中仍然稳健。 结论：在早期CKM综合征患者中，TyG相关指数，尤其是那些纳入中心性肥胖的指数，与HF相关死亡率独立相关。这些发现突出了CKM综合征早期胰岛素抵抗相关代谢负担的预后相关性。
拓扑异构酶是控制复制、转录、重组和染色体分离过程中DNA拓扑结构的关键酶，因此被确认为抗癌治疗的靶点。靶向拓扑异构酶的药物在作用机制上分为中毒型和催化型抑制剂。中毒型抑制剂可稳定共价酶-DNA切割复合物，而催化型抑制剂则在不稳定切割复合物的情况下阻止酶的周转。这两类抑制剂均可选择性地靶向拓扑异构酶I或拓扑异构酶II亚型。基于喜树碱衍生物、依托泊苷、蒽环类药物及其他相关化合物的已确立且临床上常用的药物，尽管存在剂量限制性毒性、遗传毒性、心脏毒性（部分由Topo IIβ参与引起）和耐药性，但仍在实体瘤和血液系统恶性肿瘤的化疗方案中发挥着核心作用。近期的药物化学研究报道了几种具有更高体外活性和多样作用机制的下一代靶向拓扑异构酶的骨架。基于喹啉、吖啶-硫代氨基脲、吡嗪、嘧啶、苯并咪唑-三唑、茚并异喹啉和氟喹诺酮的分子已被报道为有效的拓扑异构酶I和II抑制剂，其中几种具有纳摩尔至低微摩尔的抑制活性。计算机模拟和实验分析表明，与经典的拓扑异构酶中毒剂相比，所选衍生物具有良好的类药特性，不易受P-糖蛋白介导的外排影响，且可能具有改善的安全性相关特性。本综述总结了临床上已确立的拓扑异构酶抑制剂和新兴的基于骨架的抑制剂，重点介绍了构效关系、中毒型和催化型抑制剂之间的作用机制差异、耐药机制以及开发更安全、更具选择性的靶向拓扑异构酶抗癌药物过程中的转化挑战。
对乳酸介导的蛋白质乳酰化的新见解揭示了糖尿病肾病（DN）发病机制中的新调控轴。虽然组蛋白乳酰化已在代谢记忆方面建立了表观遗传关联，但越来越多的蛋白质组学证据显示，在肾组织的细胞外基质成分、炎症介质和氧化还原调节因子中存在动态的乳酰化图谱。本综述系统地编目了发生功能性乳酰化的与DN相关的组蛋白和非组蛋白底物，同时从机制上剖析了高血糖驱动的乳酸通量如何通过乳酸介导的蛋白质修饰图谱推动DN的发生。本综述进一步阐述了DN相关潜在调控机制的研究进展，并深入探讨了可能的功能及相关机制。这种机制性的重新评估将乳酰化拓扑图谱的绘制确立为DN管理中开发精准调节方法的先决条件。
空间多组学能够从不同组学模式的角度，在组织内不同的空间域中探索组织微环境和异质性。为了联合分析空间多组学数据，需要计算方法将多个组学与空间信息整合到一个统一的空间中。在这里，我们提出了SMART（使用图神经网络和度量学习的空间多组学聚合），这是一个用于空间多组学整合的计算框架。SMART利用一个独立于模式的模块化和堆叠框架以及空间坐标，并使用三元组关系调整聚合。SMART擅长准确识别解剖结构的空间区域，与任何类型和数量的组学层的空间数据集兼容，同时在大型数据集上展示出卓越的计算效率和可扩展性。此外，SMART的一个变体SMART-MS扩展了其跨多个组织切片整合空间多组学数据的能力。总之，SMART为整合空间多组学数据提供了一个通用、高效且可扩展的解决方案。
非感染性肺部并发症特发性肺炎综合征（IPS）和闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是异基因造血细胞移植（allo-HCT）后发病和死亡的重要原因。为了确定这些并发症的危险因素，我们回顾性分析了633例儿科和年轻成人allo-HCT受者的基线特征和纵向数据。IPS的危险因素包括非恶性诊断（风险比[HR]2.97；95%置信区间[CI]1.27 - 6.97；P = 0.01）和腺病毒再激活（HR 2.75；95% CI 1.24 - 6.14；P = 0.01）。与白消安-氟达拉滨±氯法拉滨相比，白消安-环磷酰胺±美法仑（BuCy±Mel）预处理与IPS风险增加相关（HR 5.15；95% CI 2.36 - 11.24；P < 0.001），与非清髓性方案相比也是如此（HR 9.78；95% CI 2.48 - 38.61；P = 0.001）。相对于全身照射（TBI），BuCy±Mel预处理也与BOS风险增加相关（HR 5.11；95% CI 1.65 - 15.83；P = 0.005），与非清髓性方案相比同样如此（HR 19.68；95% CI 2.53 - 155.76；P = 0.005）。此外，移植后100天前内皮激活和应激指数（EASIX）、白细胞和淋巴细胞计数升高与IPS相关。对于BOS，高EASIX以及活化或效应记忆CD4 + T细胞增加是另外的显著相关因素。总之，在本研究中，IPS和BOS与不同但又有重叠的危险因素相关。这些发现可能为未来识别高危患者和制定针对性预防干预措施的策略提供参考。
纳米医学的进步通过克服传统药物治疗的关键局限性，如脱靶毒性、低生物利用度和药物不良反应（ADR），显著重塑了药物递送策略。在新兴的递送平台中，基于肽的纳米载体具有高生物相容性、分子特异性和结构多样性，可实现精准靶向。本文综述了肽功能化纳米载体在靶向药物递送的设计、制备和治疗应用方面的最新进展。对2016年至2025年间发表的文献进行了研究，特别关注肽掺入的策略，包括物理包封、化学偶联和自组装。讨论了多种纳米载体平台，包括脂质体、固体脂质纳米粒（SLN）、树枝状大分子、聚合物胶束、介孔二氧化硅纳米粒（MSN）和混合系统。强调了可生物降解聚合物、共递送平台、多功能组装体和刺激响应制剂方面的最新创新。肽设计的进展，特别是环状和订书肽的使用，提高了结构稳定性、靶标亲和力和生物利用度。综述了在各种治疗背景下，包括癌症、神经疾病、传染病和炎症性疾病中，肽介导靶向的机制见解和物理化学优化。还强调了它们在基因递送应用中的作用，如小干扰RNA（siRNA）、信使核糖核酸（mRNA）和CRISPR-Cas9载体递送，强调了肽功能化系统在实现安全和靶向核酸治疗方面的潜力。展望未来，能够响应生理刺激（如pH变化、酶活性和氧化还原梯度）的智能纳米载体的开发将实现药物释放的时空控制。肽模拟物和合成类似物（包括D-氨基酸）的进展正在扩展化学工具包，以克服天然肽的局限性。同时，人工智能、机器学习和预测建模工具的整合正在加速肽序列和纳米载体结构的合理设计和优化。尽管如此，临床转化仍然受到肽不稳定性、潜在免疫原性、脱靶效应以及制造和监管审批复杂性的限制。总之，这些进展使基于肽的纳米载体成为下一代个性化和精准纳米医学的关键组成部分。
增殖的癌细胞会对新陈代谢进行重编程，以确保获得生物量积累和基因组复制所需的核苷酸及其他大分子。核苷酸不仅作为DNA/RNA的前体，还充当能量货币、第二信使、糖基供体以及细胞骨架动力学的调节剂；因此，维持充足的核苷酸库对于肿瘤的生长和进展必不可少。致癌性病变，如TP53或LKB1缺失、PI3K-AKT-mTORC1过度激活以及MYC或RAS异常，会协调转录程序、底物转运以及限速酶的翻译后调控，以提高嘌呤和嘧啶的从头合成，并塑造补救利用途径。这些循环整合了糖酵解、磷酸戊糖途径、叶酸依赖性一碳代谢以及谷氨酰胺/天冬氨酸供应，将碳和氮导入环组装过程。在本综述中，我们将这一图景组织成一个环境塑造的路由模型，该模型解释了肿瘤何时倾向于从头合成而非补救合成，以及治疗如何重新引导代谢通量。我们综合了癌基因和肿瘤抑制因子在癌症中调节核苷酸合成的当前机制，并概述了治疗意义，包括途径酶抑制剂（如二氢乳清酸脱氢酶、肌苷酸脱氢酶）、限制前体可用性的策略，以及与靶向药物或DNA损伤疗法的合理联合，以利用复制应激和代谢脆弱性。总之，这些见解凸显了核苷酸代谢作为连接致癌信号与恶性增殖的核心、药物敏感节点的重要性。
细胞外基质（ECM）是组织结构完整性和生化信号的高度有序且动态的调节因子，其失调是纤维化和癌症的标志。最近的证据凸显了表观遗传机制在控制ECM相关基因表达和重塑活性方面的关键作用。本综述整合了近期在理解表观遗传机制如何调控ECM组成、重塑和机械转导，以及ECM衍生的信号如何重塑表观遗传格局方面的进展。越来越多的证据表明，DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA与关键ECM成分、基质修饰酶以及与硬度相关的信号通路（包括TGF-β、Wnt和PI3K/Akt）的调控有关，本综述对此进行了总结。强调了ECM力学改变与表观遗传酶活性之间的双向反馈，展示了基质硬化和异常表观遗传编程如何协同驱动病理性组织重塑和肿瘤进展。本综述总结了来自体外系统、动物模型和人类疾病研究的结果，这些结果阐明了ECM-表观遗传相互作用的功能后果。针对ECM-表观遗传轴的新兴治疗方法，包括表观遗传调节剂和针对ECM的干预措施，概述了在疾病中恢复基质稳态的当前挑战和未来方向。总之，本综述提供了一个综合框架，用于理解双向的ECM-表观遗传相互作用及其在分子生物医学中的转化相关性。
脂质代谢重编程和环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号传导与癌症发展相关。然而，脂肪酸代谢是否以及如何调节结直肠癌（CRC）中的cGAS-STING途径仍有待阐明。在本研究中，我们发现短链酰基辅酶A脱氢酶（ACADS）在CRC细胞中异常缺乏，并且与人类患者的癌症进展相关。我们进一步揭示，在小鼠异种移植模型和AOM/DSS诱导的CRC模型中，ACADS的缺失通过协调cGAS-STING信号依赖的免疫抑制肿瘤微环境（TME）促进了CRC的进展。机制上，ACADS缺乏通过以非代谢方式抑制线粒体DNA（mtDNA）泄漏来抑制cGAS-STING信号传导。ACADS与线粒体DNA甲基转移酶1（mito-DNMT1）结合并抑制其依赖的mtDNA甲基化，从而稳定mtDNA并抑制其泄漏。对mito-DNMT1进行基因和药理学调节可恢复ACADS调节的mtDNA泄漏、cGAS-STING信号传导和CRC进展。重要的是，在CRC患者中发现ACADS与mito-DNMT1、STING信号传导以及免疫TME之间存在强相关性。此外，我们筛选并鉴定出一种老药金丝桃素，它是一种可上调ACADS表达的ACADS结合化合物。金丝桃素治疗可模拟ACADS过表达调节的途径，最终改善免疫TME并抑制CRC生长。这些发现突出了一个以前未被发现的ACADS/mito-DNMT1复合物，该复合物将脂肪酸代谢重编程与mtDNA甲基化以及cGAS-STING信号依赖的抗肿瘤免疫联系起来。
背景与目的：代谢组学有助于识别2型糖尿病（T2D）的循环生物标志物。大多数关于循环氨基酸与T2D的研究来自欧洲和亚洲，来自拉丁美洲的较少。我们旨在评估智利中部莫利纳县农业人口的血浆氨基酸与T2D风险。 方法：MAUCO是一项基于人群的前瞻性队列研究，2014年纳入了9462名年龄在38至74岁的参与者。在为代谢组学分析选取的2000名参与者（47%为女性）中，有1738人有足够的血清样本用于本研究。我们使用核磁共振定量分析循环支链氨基酸（BCAAs）以及苯丙氨酸、酪氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸和组氨酸，而T2D是根据美国糖尿病协会指南在入组和随访时诊断的。我们使用多因素逻辑回归和Cox回归模型，对性别、年龄、教育程度、体重指数、吸烟、饮酒、身体活动和地中海饮食评分进行调整，分析循环氨基酸与T2D患病率和发病率的关联。 结果：在横断面分析中，血浆BCAAs（调整优势比[aOR] 2.1；95%置信区间[CI] 1.80 - 2.50）和血浆丙氨酸（aOR 1.57；95% CI 1.37 - 1.80）与T2D相关，而组氨酸、甘氨酸和谷氨酰胺与T2D风险呈负相关（aOR分别为0.80；95% CI 0.69 - 0.91；0.68；95% CI 0.57 - 0.80；0.64；95% CI 0.56 - 0.74）。中位随访4.3年后，我们诊断出127例（发病率10.5%）新的T2D病例。患病率和发病率分析得出了相似的模式，但只有高异亮氨酸在T2D发病率方面达到统计学显著性（调整风险比[aHR] 1.31；95% CI 1.10 - 1.56）。 结论：智利成年人血浆BCAA浓度升高与T2D患病率显著相关，而只有高异亮氨酸与T2D发病率相关。这些发现可为通过特定代谢机制进行风险分层提供信息，并指导未来针对性干预措施的研究。
目的：妊娠剧吐（HG）是妊娠期恶心和呕吐的一种严重形式，与母婴发病率相关。最近的证据将HG与催吐激素、生长分化因子15（GDF15）联系起来，受影响个体的GDF15浓度显著高于未受影响个体。因此，药物诱导的GDF15浓度降低可能是一种生物学上合理的止吐反应。在非妊娠个体中，糖皮质激素以剂量依赖的方式降低循环中的GDF15浓度。虽然患者报告的调查数据表明糖皮质激素对HG“非常有效”，但由于可能存在的母婴安全问题，其使用仅限于治疗抵抗的病例。由于HG的止吐机制尚不清楚，我们假设糖皮质激素的有效性可能伴随着GDF15的降低。 研究设计：这项回顾性队列研究包括22名在晨吐诊所接受治疗的HG患者。获得了机构批准和伦理委员会的监督，所有患者均提供了知情同意书。由于循环中的GDF15浓度在整个妊娠早期都会升高，病例和对照按孕周进行个体匹配。该队列包括11例难治性症状患者，他们在其他止吐药治疗失败后接受了糖皮质激素治疗，以及11例使用其他止吐药治疗的对照。由于研究的回顾性，关于产次、孕前体重指数和HG病史的数据无法获得，且患者未按基线严重程度进行匹配。糖皮质激素治疗包括静脉注射甲泼尼龙（40mg；Solu-Medrol），随后进行为期19天的口服泼尼松递减治疗：每日3次，每次20mg（3天），每日2次，每次20mg（3天），每日3次，每次10mg（3天），每日2次，每次10mg（3天），每日1次，每次10mg（3天），每日1次，每次5mg（4天）。没有患者需要重复疗程。对照组接受非糖皮质激素类止吐药。两组的联合止吐治疗相当，两组中超过50%的患者使用了昂丹司琼。在初次就诊时（病例的平均孕周：13（标准差3）周；对照的平均孕周：12（标准差2）周）和随访就诊时（病例的平均孕周：14（标准差2）周；对照的平均孕周：14（标准差3）周）收集临床数据和血液样本。虽然这些分别代表病例的1周和对照的2周随访间隔，但两组的平均评估时间均为14周。临床数据包括循环中的GDF15浓度、症状评分、孕周和体重。为保持一致性，所有血液样本均在静脉补液前采集。使用酶联免疫吸附测定法（AnshLabs，AL-1014-r；灵敏度=2.2pg/mL，动态范围=15-2906pg/mL，批内和批间变异分别<4.3%和<5.8%）对GDF15浓度进行一式两份的定量。血清样本稀释1:15以满足测定的动态范围，并将结果转换为ng/mL（1ng=1000pg）。使用12个问题的妊娠剧吐水平预测（HELP）工具（范围0-60）测量症状严重程度，分为轻度（0-20）、中度（20-32）或重度（33-60）。由于尚未确定临床有意义变化的阈值，改善情况以与基线相比的评分降低来评估。GDF15浓度和症状严重程度的组间比较使用独立的双尾t检验（正态分布）和曼-惠特尼U检验（非正态分布）。组内症状变化使用配对t检验，因为它们具有相关性，且通过夏皮罗-威尔克检验和视觉检查确认了正态性。主要分析采用普通最小二乘法（OLS）回归来评估糖皮质激素治疗与循环GDF15浓度之间的关联，并对基线体重进行调整以控制体重对GDF15浓度的影响。由于原始GDF15值违反了正态性和同方差性假设，在建模前对浓度进行了对数转换。随后对系数和95%置信区间进行反转换，以将治疗效果表示为百分比降低。通过视觉和分析诊断测试验证模型完整性（补充说明1）。还进行了敏感性分析，以评估是否纳入其他基线协变量以及有影响的异常值的影响。p值<.05被认为具有统计学意义。 结果：在首次诊所就诊时，两组的基线特征无显著差异。病例组的平均GDF15浓度为14.4（标准差6.1）ng/mL，对照组为18.4（标准差8.7）ng/mL（P=0.23），平均HELP评分分别为36.6（标准差8.4）和32.9（标准差6.1）（P=0.25）。在平均妊娠14周的随访评估中，糖皮质激素组的循环GDF15浓度显著降低（中位数：10.6ng/mL，95%置信区间8.9-16.7与14.6ng/mL，95%置信区间12.1-31；P=0.04）（图1A）。对个体轨迹的视觉检查显示，糖皮质激素治疗后呈一致的下降趋势，而对照组则表现出明显的变异性（图1B）。在主要回归分析中，与对照组相比，糖皮质激素治疗使GDF15浓度平均降低35.4%（95%置信区间7.7%-54.7%；P=0.02）（表S1）。这反映了干预后GDF15的显著比例降低。较高的基线体重也显著预测了较低的随访生长分化因子GDF15浓度（P=0.02）。敏感性分析支持了这些发现（补充说明2，表S2，表S3）。关于症状严重程度，糖皮质激素组的平均HELP评分降低幅度大于对照组（-19对-11分；平均差异-8，95%置信区间-16.1至0.3）。虽然组间差异接近阈值显著性（P=0.06），但标准化效应量较大（科恩d=0.87）。对个体轨迹的视觉分析（图1C）证实，与对照组较高的症状持续性和变异性相比，病例组的症状下降更为一致。糖皮质激素队列组内的显著改善支持了这些发现，其HELP评分在两次就诊之间从37（95%置信区间31-42.3）降至18（95%置信区间12.6-22.6）（P<.001）。 结论：在治疗抵抗性HG中，与其他止吐药相比，糖皮质激素治疗与循环GDF15浓度的显著降低相关，并伴有症状改善。然而，这些发现受到样本量小、回顾性设计、单一诊所环境以及指征混杂的限制，因为皮质类固醇治疗仅限于难治性病例。此外，由于未测量/未匹配的变量、可变的止吐药、管理差异和随访间隔差异，仍可能存在残余混杂。尽管本研究只是提出假设，但它是第一项证明糖皮质激素治疗、GDF15浓度降低与难治性HG治疗反应之间临床关联的研究。鉴于对糖皮质激素暴露的担忧，有必要进行调查，以确定针对GDF15的治疗方法是否能在HG管理中提供更安全的替代方案。
背景：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在结直肠癌（CRC）进展中起关键作用，然而它们在原发性和转移性微环境中的空间和代谢异质性仍不清楚，限制了治疗方法的发展。 方法：对来自多中心队列的998,204个细胞进行综合单细胞RNA测序，该队列包括原发性CRC、邻近正常组织、肝和淋巴结转移灶以及外周血。计算分析包括均匀流形近似和投影（UMAP）聚类、伪时间推断、RNA速度分析和CellChat。研究结果通过多重免疫组织化学、空间转录组学和体内临床前模型进行验证。 结果：本研究确定了两种不同的TAM群体： 和 TAM。与血管生成、免疫逃逸和肝转移相关的 TAM与较差的预后相关。该群体表现出组织特异性分化轨迹，并包含两种代谢亚型：一种在原发性肿瘤和淋巴结中富集的糖酵解 亚型，以及一种对肝转移特异的以氧化磷酸化为主的 亚型。在空间上， TAM定位于富氧的侵袭边缘，而 TAM位于缺氧的肿瘤核心。在功能上， TAM导致 T细胞耗竭和空间排斥。在临床前模型中，瑞戈非尼和抗程序性细胞死亡蛋白1联合治疗减少了 TAM浸润，抑制了肿瘤生长和转移。 结论：本研究描绘了CRC中 TAM的空间、发育和代谢异质性，确定 TAM是免疫抑制和转移的关键介质。用联合疗法靶向这些群体可有效增强抗肿瘤免疫力，为CRC免疫治疗提供了一种新的转化策略。
蛋白质复合物是所有生物过程的基础。公共数据库已经扩展到包括来自人类和各种模式生物的数百万种潜在蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。然而，这些复合物的大规模结构表征——尤其是在不同生物界之间——远远落后，使得大多数潜在的和未确定的相互作用尚未得到解决。在这里，我们展示了一个由基于AlphaFold2的ColabFold框架生成的包含110万个预测蛋白质-蛋白质相互作用结构的综合图谱。该数据集涵盖了细菌、古菌、人类、小鼠、植物以及人类-病毒对的全蛋白质组相互作用。总体而言，我们鉴定出181,671个高可信度蛋白质复合物结构，其中在人类相互作用组中有37,855个。结构聚类揭示了跨生物界共享的众多保守蛋白质复合物架构，为以前未表征的生物学功能提供了见解。在免疫共沉淀实验的支持下，我们进一步鉴定了人腺病毒A和猿猴α疱疹病毒2的候选病毒受体。将我们的复合物结构与AlphaFold单体结构数据库进行整合的比较分析揭示了进化过程中广泛存在的基因融合和裂变事件。最后，我们展示了我们的数据集如何使用深度学习方法增强蛋白质结合表面预测，说明了其不仅仅局限于结构建模的广泛用途。据我们所知，这个图谱是最广泛的跨生物界资源之一，为未来各种生物医学应用中的发现开辟了道路。
寄生虫感染会调节免疫和感觉反应，但这些系统如何协作引发保护行为仍未完全了解。肠道上皮含有检测病原体和刺激物的特殊感觉细胞。这些细胞包括胆碱能簇状细胞，其感知寄生虫并启动2型免疫反应，以及血清素能肠嗜铬（EC）细胞，其检测刺激物并与传入神经纤维通信以传递伤害性信号。在这里，我们表明这些细胞之间的旁分泌信号构成了神经免疫相互作用和肠脑通信的一种机制。我们发现，尽管缺乏突触小泡和可兴奋膜，簇状细胞仍使用两种不同的乙酰胆碱（ACh）释放机制。这些机制包括对寄生虫衍生代谢物的急性释放，随后是组成性的“渗漏样”释放，这种释放发生在2型炎症时。虽然这两种机制都可以激活隐窝驻留EC细胞上的毒蕈碱受体，但只有持续的ACh释放模式才能引发足够水平的血清素，以刺激抑制食物摄入的迷走神经传入神经元。这种两阶段旁分泌信号机制解释了寄生虫感染如何从最初的无症状阶段发展为有症状的确诊疾病，其中肠脑轴内的2型免疫和感觉信号通路协同作用以引发保护行为。
背景与目的：甲状腺激素β（THR-β）激动剂resmetirom在一项3期系列肝活检研究中已被证明可改善非肝硬化性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的MASH和纤维化。在3期MAESTRO-NASH试验中，使用基于人工智能（AI）的数字病理学（qFibrosis）评估了resmetirom与安慰剂相比对组织学纤维化特征的影响。 方法：q-Fibrosis是对966例经活检确诊为MASH且纤维化分期为F1B、F2或F3的患者的肝活检进行的二次分析，这些患者参加了多中心、双盲、安慰剂对照的3期MAESTRO-NASH试验。使用二次谐波产生（SHG）和双光子激发荧光显微镜对基线和第52周的活检进行评估。根据治疗对qFibrosis连续值（qFC）、分类分期（qFS）和qSteatosis进行预先指定的评估。对区域qFibrosis特征和30个与临床结局相关的qFibrosis特征进行事后评估，包括这30个特征与病理学家评估的纤维化改善和非侵入性检查的相关性。 结果：与安慰剂相比，80mg和100mg的resmetirom分别使qFS改善（降低≥1）的患者比例比安慰剂组多24.4%和22.3%，并且相对于安慰剂分别减少了qFS恶化（增加≥1）的患者比例（两种剂量的名义p值均≤0.001）。80mg和100mg剂量的resmetirom相对于安慰剂校正后的qFC平均降低值分别为-0.95（95%CI：-1.22，-0.69）和-1.08（95%CI：-1.34，-0.81）。来自门管区和2区的30个与临床结局相关的qFibrosis特征中有6个与病理学家评估的纤维化分期以及包括肝脏硬度测量在内的生物标志物显示出最高的正相关性。门周区域的单个纤维化特征和鸡笼样纤维化在resmetirom治疗后减少最为明显。 结论：Resmetirom治疗使qFC、qFS以及与纤维化进展相关的单个胶原特征有显著改善。这些数字病理学研究结果支持了resmetirom的抗纤维化疗效，并证明了基于AI的定量分析有助于确定MASH中纤维化反应的潜力。 影响与意义：本研究提供了首个证据，即基于AI的数字病理学，包括qFibrosis和区域特异性胶原特征，能够在一项3期关键试验的基础上，敏感地检测resmetirom在MASH中的抗纤维化治疗效果，超越了传统的序贯分期。这些连续指标突出了MASLD中纤维化进展和逆转的细微病理生理机制，包括早期基质重塑，并允许进行更精细、可重复且生物学上合理的分析。量化空间上不同的胶原重塑模式的能力，尤其是在门管区和2区，有助于深化对MASH治疗抗纤维化效果的理解，包括对减少纤维化进展为肝硬化和临床结局的影响。 临床试验编号：NCT03900429。
背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤学中的广泛临床应用伴随着免疫相关不良事件（irAEs）发生率的增加。当ICIs与其他药物联合使用时，药物性肝损伤（DILI）和史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）的风险可能会增加。莫西沙星是一种已知会导致肝损伤和皮肤不良反应的氟喹诺酮类抗生素，在既往ICI治疗的情况下是一种不常见的病因，但因其有引发急性DILI和TEN的可能性而值得警惕。 方法：我们报告了一例58岁的肺腺癌男性患者，在新辅助替雷利珠单抗联合卡铂和多西他赛后获得了主要病理缓解。术后，他发生了严重肺炎，接受了莫西沙星和万古霉素治疗。随后他出现了严重的DILI和TEN。因果关系评估表明莫西沙星是主要致病因素，RUCAM评分为9分（可能），ALDEN评分为5分（可能）。此外，我们对28例并发DILI和SJS/TEN的已发表病例进行了系统评价，以描述药物类别和临床特征。 结果：在开始使用莫西沙星10天后，患者同时发生了DILI和TEN，这表明既往免疫治疗可能降低了免疫耐受阈值，并放大了T细胞介导的药物诱导免疫反应。术后23个月，未观察到肿瘤复发。我们的系统评价发现，在并发DILI和SJS/TEN的病例中，氟喹诺酮类药物的占比相对较高。 结论：既往接触ICIs可能增强药物引发的免疫反应，从而增加DILI和SJS/TEN的风险。临床医生在给正在接受或近期接受过免疫治疗的患者开氟喹诺酮类药物时应谨慎，并应加强对药物相关不良反应的监测。未来需要开展研究以阐明ICIs与伴随用药之间的免疫协同作用，从而优化临床管理和风险预测。
由于多药耐药性（MDR）的普遍存在导致治疗失败，胃癌（GC）仍然是一项重大的全球健康挑战。MDR是由肿瘤异质性和癌症干细胞（CSCs）的存在所驱动的。药物重新利用是一种克服MDR的创新治疗策略。从这个角度来看，沙利霉素（Sal）已显示出有前景的抗癌活性和对CSCs的选择性。由于其在GC中的作用机制尚未完全了解，我们在一组四种GC细胞系中研究了其活性：SNU1、NCI-N87、AGS和KATO-III。我们的结果表明，Sal以细胞系特异性方式诱导不同形式的程序性细胞死亡（RCD）。Sal处理导致SNU1和NCI-N87细胞凋亡，而在AGS和KATO-III细胞中引发铁死亡。自噬是所有细胞系中常见的早期事件。蛋白质免疫印迹分析证实了不同信号轴的激活：凋亡细胞中的mTOR/存活素/CASP-3/BAX和铁死亡细胞中的mTOR/存活素/SLC7A11/GPX4。生物信息学分析揭示了易发生铁死亡的GC细胞独特的20个差异表达基因特征。值得注意的是，Sal显著降低了耐药KATO-III和NCI-N87细胞系中CD44和CD133 CSCs的比例。通过选择性诱导凋亡或铁死亡，Sal有效地克服了MDR，并通过降低形成球体和集落的能力靶向CSC群体。此外，我们的铁死亡相关基因特征有助于对GC患者进行分层，并且发现与更好的预后相关，突出了Sal治疗的转化潜力。事实上，它对患者来源的胃癌类器官促进凋亡和铁死亡性RCD均有效。值得注意的是，自噬在这个临床前模型中也是一种常见的RCD机制。我们的研究结果表明，Sal是GC治疗的一个有前景的候选药物，了解肿瘤的特定分子易感性可以推动个性化治疗策略的发展。
视黄酸诱导基因I样受体（RLR）和环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白（cGAS-STING）途径介导的天然免疫感应受到糖基化的严格调控。本综述总结了不同的糖基化模式如何在多个层面塑造抗病毒信号传导。内质网-高尔基体中的N-糖基化对于STING的折叠、稳定性和信号传导能力至关重要，而异常的聚糖状态会破坏DNA感应。相反，胞质O-连接N-乙酰葡糖胺化通过调节线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）聚集、抑制干扰素调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB）激活以及干扰cGAS与DNA的结合，动态调节RLR-cGAS途径。我们还讨论了糖基化、泛素化和磷酸化之间的相互作用、UDP-N-乙酰葡糖胺通量的代谢调节以及病原体或肿瘤驱动的糖基化重编程，强调糖基化酶作为潜在的免疫调节靶点。
磷是一种必需但往往有限的大量营养素，它决定着陆地生态系统的初级生产力和微生物活性。与具有气相阶段的碳循环和氮循环不同，陆地磷循环主要受土壤生物地球化学控制，微生物在其中协调关键的转化过程。本综述综合了当前关于微生物磷循环的知识，重点阐述了细菌、真菌和古菌用于活化磷的多种机制（例如，通过PhoA和PhoD等磷酸酶以及柠檬酸等有机酸）以及直接促进植物对磷的吸收。我们探讨了这些过程在维持土壤健康、支持生态系统生产力和影响碳固存方面的生态意义。我们提出了微生物磷适应性进化理论（MPAET）：长期的磷缺乏促使微生物群落发生进化和生态转变，朝着更高的 scavenging 投资、多聚磷酸盐处理和脂质重塑方向发展。此外，我们研究了环境因素、土地利用和气候如何调节这些转变（例如，在磷胁迫下phoD表达增加），并对生态系统功能和全球磷有效性产生连锁效应。宏基因组学、O-磷酸盐示踪和纳米级二次离子质谱等新技术正在彻底改变我们对这些动态过程的理解。本综述强调了将微生物磷循环纳入生态系统模型以及制定可持续的磷智能管理策略的迫切需求。这些方法对于应对与土壤退化、粮食安全和环境变化相关的全球挑战至关重要。
背景：造血细胞的临床供应受到供体捐献限制和体外生成效率低下的严重制约。虽然在种间嵌合体中生成这些细胞是一种开创性的替代方法，但由此产生的异种造血细胞的基本生物学特性和治疗潜力仍未得到充分表征。 方法：我们通过囊胚互补和骨髓移植在啮齿动物模型中生成了异种造血细胞。使用单细胞RNA测序和蛋白质组学对这些细胞进行了全面的比较分析。通过反向移植到一系列供体物种疾病模型中，包括出血性贫血、地中海贫血、血小板减少症和白血病，对它们的功能疗效进行了严格评估。 结果：骨髓移植产生的嵌合效率明显高于囊胚互补。异种造血细胞，包括红细胞、血小板和白细胞，表现出主要为供体特异性的转录和蛋白质组特征。至关重要的是，这些细胞在反向输血时不会引发明显的免疫排斥反应。在功能上，异种红细胞挽救了出血性贫血和地中海贫血模型，血小板缓解了血小板减少症，用嵌合抗原受体工程改造的异种T细胞有效地抑制了白血病进展。此外，异种造血细胞的植入部分重建了免疫缺陷受体的脾脏形态和功能。 结论：我们的研究首次对种间生物反应器中生成的异种造血细胞进行了全面的功能验证。我们明确表明，这些细胞具有类似供体的分子特征，能逃避免疫排斥，并作为有效的“种子细胞”来挽救多种血液疾病。这项工作建立了一种变革性的范式，用于利用种间嵌合体来克服输血和细胞治疗中的严重短缺。
非富勒烯受体（NFAs）中的不对称结构设计推动了有机太阳能电池（OSCs）功率转换效率（PCE）的重大突破。然而，从大量候选物及其潜在组合中找到高性能部分是一项重大挑战。在这项工作中，我们提出了一种机器学习（ML）引导的高通量筛选方法，以确定对称和不对称A-DA'D-A型NFAs的最佳受体部分。通过对NFA结构进行标准化和拆分，并使用独热编码构建特征向量，建立了一个可靠的XGBoost模型来预测结构-活性关系。结合可解释性分析，确定了对太阳能电池性能的核心贡献因素，如端基、共轭支架和中心核。从超过一百万个虚拟生成的分子中，我们筛选出与供体聚合物（PM6）表现出预测PCE大于18%的最佳受体匹配分子。桑基图可视化了NFAs的最佳组合路径，突出了不对称设计的巨大潜力。此外，量子化学计算证实，挑选出的具有不对称结构且预测PCE超过19%的受体分子（K01-K12）在能级、静电势和电荷转移特性方面具有潜在的前景。此外，合成可及性评估表明它们具有良好的实验可行性，并适用于多种供体体系。这项工作不仅促进了从经验试错到数据驱动方法的转变，还推动了分子工程从对称简单化向不对称功能导向设计的发展。
进一步的晶体管缩放需要具有高介电常数和宽带隙的栅极介电材料，以改善栅极控制并抑制漏电流。然而，这两种特性通常呈现反比关系，使得同时优化两者具有挑战性。在此，我们报告了克服这种权衡的KBeBOF（KBBF）介电纳米片的剥离。该材料具有超过8 eV的宽带隙和63的体介电常数。这样的介电特性在等效氧化层厚度为0.62 nm和15 V的高栅极电压下产生10 A/cm的低漏电流，并且预计在6.6 V下能稳定工作10年。由KBBF栅控的二维MoS晶体管显示出60 mV/dec的亚阈值摆幅，在室温下达到理论极限，开/关比高达10。此外，KBBF良好的静电可控性使得能够制造短沟道器件和反相器电路。我们的研究拓宽了介电材料的范围，并为低功耗二维电子学和集成电路的发展提供了有前景的机会。
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是全球痴呆症的主要病因，占痴呆症病例的60-80%。其特征是认知逐渐衰退、神经元丧失以及病理特征，包括淀粉样β（Aβ）斑块和高度磷酸化tau蛋白的神经原纤维缠结。本综述全面概述了AD，重点介绍了其病因、分子机制、危险因素和当前的治疗策略。文中讨论了多种假说，包括淀粉样蛋白级联反应、tau蛋白、胆碱能、血管和神经炎症理论，以阐明疾病的发病机制。APP、PSEN1和PSEN2基因的基因突变，以及环境和生活方式因素，均显示会影响疾病的发病和进展。治疗格局正在迅速从传统的对症治疗，如胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，转向针对淀粉样蛋白、tau蛋白和神经炎症的新型疾病修饰药物。新的方法，包括谷氨酰胺环化酶抑制剂、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂、血清素受体调节剂和代谢疗法，为改变疾病进展带来了新的希望。非药物干预措施，如饮食、运动和生活方式改变，也起着关键的预防作用。尽管仍面临挑战，但生物标志物研究、神经影像学和精准医学的进展正在改善早期检测和个性化治疗策略。药物治疗和诊断方面的持续创新有望重塑AD管理的未来，并提高患者的生活质量。本综述重点在于弥合AD现有和新兴治疗方法之间的差距。
背景：阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症的早期诊断仍然具有挑战性，因为没有单一的生物标志物能够充分体现潜在病理的复杂性和多因素性质。近年来，能够整合异质数据源（如神经影像学、体液生物标志物、遗传学和认知评估）的多模态人工智能（AI）模型已成为改善早期检测和风险分层的一种有前景的策略。 方法：我们按照PRISMA指南进行了一项系统综述（PROSPERO：CRD420251049848），纳入了2010年至2025年发表的研究。我们纳入了27项同行评审研究，这些研究将人工智能/机器学习应用于≥2种生物标志物模式进行诊断分类或预后预测（如轻度认知障碍向AD的转化），特别强调了纳入至少一种微创和/或广泛可部署模式（如认知测试、血液生物标志物、载脂蛋白E/遗传学、视网膜成像或常规临床特征）的多模态设计。使用QUADAS - 2评估偏倚风险。 结果：在纳入的27项研究中，多模态人工智能模型通常优于最佳的单模态基线，特别是在结合互补生物信息时（如将影像学与分子或临床特征相结合）。诊断任务更常实现高区分度（内部验证下的曲线下面积通常在~0.85 - 0.95范围内），而预后预测，尤其是轻度认知障碍向AD的转化，仍然更具挑战性（在表现最佳的模型中，曲线下面积通常约为0.75 - 0.85）。然而，由于外部验证不常见且QUADAS - 2经常强调索引测试领域中与过拟合风险和验证不完整相关的问题，因此可推广性的证据有限。 讨论：总体而言，与单模态方法相比，多模态人工智能能更全面地呈现AD/轻度认知障碍相关的病理情况，并可改善早期诊断分类，在较小程度上也能改善预后预测。然而，向临床实践的转化仍受到外部验证有限和报告异质性的限制，这妨碍了可推广性和临床信任度。未来的工作应优先进行前瞻性多中心研究、有力的外部验证和透明报告（包括可解释性分析），以支持在现实世界中的应用。
目的：研究2型糖尿病（T2DM）患者体脂分布与肝脏胰岛素清除率（HIC）之间的性别差异，确定HIC与静态肝脂肪变性或内脏脂肪过多之间的关联是否更强。 方法：我们回顾性分析了234例T2DM住院患者（146例男性，88例女性）。通过深度学习计算机断层扫描（CT）对局部和异位脂肪进行定量。HIC来自口服葡萄糖耐量试验。多变量回归和倾向评分匹配（PSM）确定了独立的HIC决定因素。 结果：男性的内脏脂肪组织（VAT）面积更大；女性的肝脏脂肪含量更高。VAT与全身胰岛素抵抗独立相关。在调整胰岛素抵抗后，VAT与女性的HIC呈正相关（β = 0.395，P = 0.008），但与男性无关（β = -0.047，P = 0.636）。这些模式在PSM队列中持续存在（交互作用P = 0.025），即使在进一步调整胰岛素抵抗后（交互作用P = 0.07）。CT评估的肝脏脂肪与HIC无独立关联。 结论：内脏脂肪过多与HIC之间的关联存在性别差异，女性存在适应性保留而男性不存在。与静态肝脂肪变性相比，内脏脂肪过多与清除动力学的关联更强，改善了T2DM的病理生理特征。
代谢改变被认为是癌症的一个标志，它使癌细胞能够在通常缺氧和营养缺乏的环境中快速增殖。肿瘤微环境（TME）中的细胞常常会发生代谢改变以适应这些条件，这也会促进肿瘤进展。癌症相关成纤维细胞（CAF）是TME中最丰富的非癌细胞之一，也是负责细胞外基质产生和维持的主要细胞。然而，CAF亚型可以以不同方式影响肿瘤，并且已被证明在肿瘤内脂质代谢改变中起作用，能够产生和分泌脂质，从周围环境中摄取脂质，并进行脂肪酸氧化。虽然这仍然是一个新兴的研究领域，但似乎CAF在不同类型癌症的脂质代谢中可能具有相反的作用。了解CAF和癌细胞中使用的不同代谢途径，以及肥胖和高脂饮食等外部因素如何影响它们，可能会在未来提供新的治疗途径。这篇综述探讨了围绕CAF脂质代谢的文献，以及这如何影响肿瘤进展和治疗耐药性。
小胶质细胞是阿尔茨海默病（AD）神经炎症的核心介质，但在AD小鼠模型中保守的小胶质细胞状态和激活轨迹仍未完全明确。在这里，我们构建了一个全面的小鼠小胶质细胞图谱（MoMicA），以解析保守的亚型，描绘动态轨迹，并确定与AD病理相关的关键调节因子。我们整合了来自主要AD小鼠模型的十个单细胞和单核RNA测序数据集，产生了84,764个小胶质细胞用于协调聚类、共表达网络分析和伪时间推断，并辅以免疫染色。在各个模型中，AD的特征是稳态小胶质细胞的收缩和疾病相关小胶质细胞（DAM）的显著扩张。MoMicA进一步描绘了精细的稳态和疾病相关亚群，包括不同的稳态小胶质细胞亚簇，以及从稳态小胶质细胞通过激活反应和疾病前相关状态到疾病相关小胶质细胞的逐步进展。网络分析突出了脂质代谢和炎症是主要的AD相关程序，并确定脂肪酸结合蛋白5（Fabp5）是DAM相关脂质模块中的一个核心枢纽基因。多重免疫荧光证实，在两种淀粉样变性模型中，Fabp5在淀粉样斑块周围的Clec7a阳性DAM中被诱导。因此，MoMicA为剖析小胶质细胞在AD发病和进展中的机制作用提供了宝贵的资源。
鼻-脑（N2B）给药为绕过血脑屏障并将治疗药物直接递送至中枢神经系统提供了一种有前景的替代方法。在鼻内给药途径中，靶向嗅黏膜尤其具有吸引力，因为它与大脑存在直接的解剖学和功能联系。然而，由于鼻腔解剖结构复杂、黏液纤毛清除作用以及表面积有限，将载药制剂有效沉积并保留在嗅觉区域仍然是重大挑战。本综述批判性地审视了嗅觉靶向的生理和解剖学障碍，并突出了基于纳米颗粒的策略在增强黏膜沉积和转运方面的最新进展。讨论了各种制剂方法，包括黏膜黏附聚合物、表面功能化纳米载体和刺激响应系统，以及为嗅觉黏膜给药量身定制的创新给药装置和给药技术。还综述了用于评估这些策略的体外、离体和体内模型，以及安全性、监管和转化方面的考虑因素。最后，本综述探讨了诸如患者特异性给药平台和智能纳米颗粒等新兴技术，为N2B治疗神经疾病的未来提供了前瞻性视角。
