炎症性心外膜脂肪组织会影响心肌细胞，形成致心律失常基质。本研究探讨肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激的脂肪细胞对心房心肌细胞的影响以及阿魏酸乙酯（FAEE）的保护作用。使用并分析了TNF-α刺激的3T3-L1来源的脂肪细胞。检测了TNF-α刺激的脂肪细胞和TNF-α/FAEE共处理的脂肪细胞的条件培养基。对暴露于这些培养基的HL-1心肌细胞进行了生化和电生理研究。TNF-α刺激增加了脂肪细胞和条件培养基中促炎蛋白单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白细胞介素-6（IL-6）的水平。TNF-α刺激的脂肪细胞中磷酸化核因子κB（pNF-κB）与核因子κB的比值高于对照组。虽然FAEE共处理使TNF-α刺激的脂肪细胞中TNF-α诱导的IL-6、MCP-1和pNF-κB水平保持不变，但FAEE增加了脂肪细胞和条件培养基中脂联素的蛋白水平。FAEE还上调了血红素加氧酶1（HO-1）的蛋白水平以及核因子红系2相关因子2（Nrf2）的核转位。用HO-1抑制剂SnPP处理后，FAEE共处理的脂肪细胞中观察到的升高的脂联素水平被消除。当HL-1心肌细胞在TNF-α/FAEE条件培养基中培养时，在TNF-α条件培养基中培养的HL-1心肌细胞中观察到的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II和连接蛋白43水平升高以及反向模式钠钙交换电流增强被消除。FAEE可能通过Nrf2/HO-1信号传导和脂联素表达调节TNF-α刺激的脂肪细胞分泌组诱导的HL-1心肌细胞电重构。这些发现证明了FAEE的心脏保护机制和治疗潜力。
我们之前报道过，与正常窝仔数（NL）的大鼠相比，在小窝仔数（SL）环境中饲养的大鼠表现出焦虑样行为增加，并且在情景样记忆（ELM）测试中的表现较差。此外，与NL大鼠相比，SL大鼠齿状回（DG）中芳香化酶的mRNA表达增加，而5α-还原酶1减少。在本研究中，目的是分析环境富集（EE）是否可以逆转或减轻在SL动物中观察到的行为和分子效应。因此，雄性大鼠饲养在SL环境中（每只母鼠4只幼崽；SL），与饲养在正常窝仔数环境中（每只母鼠10只幼崽；NL）的大鼠相比，这些幼崽消耗了更多的乳汁，体重增加更多。在出生后第21天（PND21），雄性大鼠被饲养在标准条件下（SE，每笼4只大鼠）或EE环境中（每笼8只大鼠）。对于EE环境，笼子配备了每天更换的物品和隧道。在PND75时，对动物进行运动活动、情景样记忆（ELM）和高架十字迷宫（EPM）测试。在PND90时，对动物实施安乐死，并对其大脑进行显微解剖。分离出齿状回（DG）、CA1和CA3区域用于mRNA定量和甲基化研究。我们发现EE减轻了SL动物的焦虑样行为，并挽救了其空间记忆缺陷。此外，EE阻止了与SL相关的芳香化酶增加和5α-还原酶1表达下降。其中一些变化与这些基因启动子区域甲基化模式的改变相关。这些发现表明，环境干预可以减轻在SL模型中观察到的长期影响，并恢复大脑和行为功能。
邻苯二甲酸酯（PEs）在环境中广泛存在，人类不可避免地会接触到多种PEs的混合物，这可能会引发男性生殖健康风险。为了探究邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯、邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸丁苄酯混合物（MPEs）导致男性生殖损伤的机制，将雄性大鼠分别以16毫克/千克/天的MPEs（低剂量MPEs，L-MPEs）和450毫克/千克/天的MPEs（高剂量MPEs，H-MPEs）进行90天的灌胃暴露实验。结果显示，MPEs降低了睾丸、附睾和附睾周围脂肪的重量，降低了血清中雄性激素水平，增加了精子畸形率，并导致睾丸组织病理学损伤，如曲细精管萎缩和空泡化、精子细胞脱落、睾丸间质细胞增生以及脂滴积聚。睾丸转录组分析在L-MPEs组中鉴定出100个差异表达基因（DEGs），在H-MPEs组中鉴定出10880个DEGs，这些DEGs主要涉及粘着斑、PI3K-Akt、AGE-RAGE、轴突导向、PPAR、MAPK等信号通路。睾丸中的桩蛋白和纽蛋白在MPEs处理组中显著上调，初步证实粘着斑是MPEs诱导男性生殖损伤的一条途径。本研究为进一步深入研究MPEs的男性生殖毒性机制提供了新思路。
镉（Cd）是一种剧毒的非必需重金属，对植物生命构成重大风险。目前，关于镉耐受性的主要调控因子和分子机制仍未完全了解。在本研究中，对山新杨（Populus davidiana × P. bolleana）进行了氯化镉处理下的RNA测序分析。该分析在不同胁迫时期鉴定出1562、1766和1611个差异表达基因。通过偏相关系数算法，构建了一个三层基因调控网络（GRN）来推断基因之间的调控相互作用。该GRN包含3156个调控相互作用，第一层有8个转录因子（TFs），第二层有56个TFs，第三层有129个结构基因。这些成分与七个与应激反应相关的富集生物学过程相关联。通过染色质免疫沉淀PCR（ChIP-PCR）、荧光素酶活性（LUC）和实时定量PCR（qRT-PCR）分析，第一层和第二层之间约93.6%的预测关系以及第二层和第三层之间约94.9%的预测关系得到了验证，证实了GRN的可靠性。从GRN中随机选择了10个TFs，并将它们的过表达分别导入山新杨中。染色和生理变化表明，它们可以赋予植物镉耐受性。此外，PdbZAT10、PdbCZF1和PdbLHY TFs被确定为镉耐受性的潜在关键调控因子。这些发现揭示了杨树中镉耐受性的重要调控因子和机制。
婴儿痉挛症综合征（IESS）是一种罕见的早发性小儿癫痫，会导致严重的神经后果。在难治性病例中，生酮饮食（KD）被用作一种代谢疗法。为了解这种饮食的抗癫痫机制，本研究检测了KD治疗后海马体中的蛋白质组学概况。利用IESS的啮齿动物模型并结合定量蛋白质组学，本研究表明KD上调了参与突触形成、线粒体功能和神经炎症的蛋白质。初步调查显示，KD诱导海马体蛋白质表达发生改变，减轻了神经发育后果，为未来IESS的研究提供了候选靶点。
基于免疫荧光法检测固定细胞中的蛋白质是细胞与发育生物学研究的有力工具。虽然存在多种免疫荧光实验方案，但它们可能耗时较长，或者需要昂贵的设备，并非所有实验室都能使用。这些方案中的一个常见挑战是有大量的洗涤步骤，尤其是在涉及多种条件的实验中。为了解决这个问题，我们在此介绍IF-CRIB装置，这是一种可3D打印的清洗架，专门为涉及大量带有贴壁培养细胞的圆形盖玻片的应用而设计。我们详细介绍了其设计和3D打印过程，任何实验室都可轻松使用，并且强调它便于进行大量的洗涤步骤。此外，我们还介绍了IF-Express方案，这是一种经过优化的有效方法，能够实现快速且一致的免疫荧光结果。作为IF-CRIB装置和IF-Express方案实用性的一个例子，我们描述了它们在筛选和表征几种用dTAG-13化合物处理后表达可降解形式的ERK2激酶（ERK2-dTAG）的NIH3T3细胞克隆中的应用。ERK2-dTAG克隆的产生涉及基因敲入策略。我们提供了详细的方法，用于ERK2-dTAG的克隆选择、免疫荧光筛选和表征，包括降解动力学、剂量反应分析以及核转位测定，以评估ERK2-dTAG的功能。IF-CRIB装置和IF-Express方案已被证明在获得和表征表达ERK2dTAG的克隆方面是有效的，从而为在细胞生物学和疾病模型中研究ERK2动力学提供了一个强大的框架。
我们报告了一例由角原矛头蝮（一种主要分布在越南和中国南部部分地区的蝰蛇）咬伤导致的严重且持久的低纤维蛋白原血症的临床病例。一名60岁女性在越南宁平省吉仙国家森林徒步旅行时被咬伤。尽管世界卫生组织的指南不鼓励对轻微凝血异常使用抗蛇毒血清，但在该病例中，由于纤维蛋白原水平<1.0 g/l以及患者的风险因素，包括年龄（60岁）和未治疗的动脉高血压，增加了自发性脑出血的风险，因此做出了使用抗蛇毒血清的决定。尽管使用了60瓶单价白唇竹叶青抗蛇毒血清（由越南芽庄疫苗和医学生物制品研究所（IVAC）生产，由Vabiotech经销），但她的纤维蛋白原水平在咬伤后112小时从1.5 g/l逐渐降至最低点0.24 g/l。输注400 ml冷沉淀后观察到纤维蛋白原水平暂时升至1.13 g/l，但此后低纤维蛋白原血症复发，直到角原矛头蝮咬伤后181小时才稳定下来。该临床病例突出了角原矛头蝮咬伤导致的独特凝血病，尽管使用了大剂量的单价白唇竹叶青抗蛇毒血清（对角原矛头蝮不特异）和冷沉淀，但仍出现严重且持久的低纤维蛋白原血症，同时肝肾功能、肌酸激酶（CK）水平仍在正常范围内，表明毒液主要影响凝血系统，而未对其他主要器官造成损害。
2型糖尿病的特征是慢性低度炎症以及免疫细胞激活并浸润到脂肪组织中导致的胰岛素抵抗。据报道，维生素D通过调节免疫细胞活性和炎性细胞因子产生发挥抗炎作用。本研究旨在探讨补充维生素D对脂肪组织中淋巴细胞和髓样免疫细胞分布的影响，并探索维生素D调节糖尿病患者脂肪组织炎症的机制。给5周龄雄性C57BLKS/J-m/m（对照）和C57BLKS/J-db/db（糖尿病）小鼠喂食含1000或10000 IU维生素D/kg饲料的日粮，持续8周。补充维生素D使糖尿病组小鼠体重增加幅度更小（降低33.8%）、脂肪细胞肥大程度减轻（降低16.9%）、空腹血糖浓度降低（降低7.4%）。补充维生素D并未抑制巨噬细胞和树突状细胞浸润到脂肪组织中；尽管如此，它降低了CD8 T细胞的百分比（降低18%）。在糖尿病组中，补充维生素D下调了基质血管细胞中白细胞介素6（Il6）和CC基序趋化因子配体2（Ccl2）的基因表达（分别降低28.2%和17.3%）以及脂肪组织中Il6、Ccl2、固醇调节元件结合转录因子1（Srebf1）和晚期糖基化终产物特异性受体（Ager）的基因表达（分别降低42.8%、24.9%、33.1%和58.2%）。总之，补充维生素D减轻了糖尿病小鼠脂肪组织中的炎症反应和脂肪细胞肥大。补充维生素D对Ager和Srebf1的抑制作用可能有助于其在糖尿病小鼠中的抗炎和抗肥胖作用。
饮食限制，如在术后肠梗阻缓解前避免经口摄入，可导致负氮平衡、免疫功能减弱和消化系统性能受损。本研究在动物模型中调查了供体人乳（HM）在早期营养性肠内喂养中的疗效及其对长时间术后禁食期间肠道功能的影响。雄性Wistar大鼠禁食48小时，可自由饮水。在进行完全性回肠横断和端端肠吻合术后，将大鼠分为三组：长时间禁食（PF）组、早期用HM进行营养性喂养组和用商业配方奶（CF）喂养组。每组再进一步分为术后48小时和72小时的亚组。该研究测量了各组肠系膜淋巴结中的菌落形成单位数量、血清碱性磷酸酶（ALP）水平和组织病理学数据。在术后48小时和72小时，HM组的平均凋亡指数显著低于PF组（P<0.001）。随着时间的推移，HM组的凋亡显著减少（P=0.047），而CF组（P=0.327）和PF组（P=0.959）没有显著变化。与CF组和PF组相比，HM显著预防了绒毛萎缩（P<0.01）和细菌易位至肠系膜淋巴结（P<0.05）。血清ALP水平是肠黏膜再生的指标，与其他组相比，HM组在72小时时血清ALP水平显著最高（P=0.03）。这些发现表明，HM不仅能维持肠道结构和功能的完整性，还能促进肠道健康更早、更有效的恢复。
像CUMYL-4CN-BINACA这样的合成大麻素是新兴的精神活性物质，其发育毒性在很大程度上未知。鉴于对产前和生命早期接触的担忧日益增加，本研究评估了其对斑马鱼胚胎的影响，重点关注形态发育、幼体行为和基因表达。在短期（3-24小时胚胎期）和长期（3-120小时胚胎期）窗口内，将胚胎暴露于1.25-40.0毫克/升的浓度下。评估了包括存活、心跳、孵化和运动活动在内的关键发育终点。使用qPCR进行分子分析，以评估与细胞凋亡、行为和神经传递相关的19个基因的表达。短期暴露未产生明显的形态变化，而长期暴露则导致浓度依赖性致畸效应，如心包和卵黄囊水肿、轴向畸形和活动减退。120小时胚胎期的致死浓度（LC）和效应浓度（EC）分别计算为16.624毫克/升和9.083毫克/升。基因表达分析显示，行为基因（gnrh3、gnrhr3、kiss2）、凋亡标志物（casp3a、casp8、ifng1、tp53）和DNA修复基因rad51有显著改变。多巴胺能（dat、drd1、drd3）、5-羟色胺能（5ht1aa、5ht1a、5ht1b、5ht2c）和γ-氨基丁酸能（gabra1、gat1、abat、gad1b）系统中与神经传递相关的基因也失调。这些发现突出了CUMYL-4CN-BINACA的发育和神经毒性潜力，强调了在早期脊椎动物模型中进行进一步毒理学风险评估的必要性。
低免疫反应是包括肝细胞癌（HCC）在内的几种实体瘤的一个标志，这突出表明迫切需要有效的免疫治疗策略。黄芩苷是一种源自中药的生物活性成分，在多种癌症类型中都表现出显著的抗肿瘤活性，但其对抗肿瘤免疫的影响在很大程度上仍不清楚。在本研究中，我们调查了黄芩苷在肝癌中的免疫调节作用，并阐明了其潜在机制。利用Hepa1-6皮下肿瘤模型，我们观察到黄芩苷显著抑制肿瘤生长，同时伴有CD8 T细胞浸润增加以及TNF-α和IFN-γ分泌升高。RNA测序分析显示趋化因子途径显著富集，特别是黄芩苷处理后CXCL9明显上调。重要的是，shRNA介导的CXCL9敲低基本上消除了黄芩苷的抗肿瘤作用，并减少了CD8 T细胞浸润。综合代谢组学分析和乳酸抑制试验进一步确定乳酸是CXCL9表达的关键调节因子。从机制上讲，我们证明乳酸产生的核心调节因子HIF-1α是黄芩苷的直接靶点。黄芩苷处理在体内和体外均抑制HIF-1α表达，这与乳酸水平降低相对应。相反，HIF-1α过表达增加乳酸产生并抑制CXCL9表达。总的来说，我们的研究结果表明黄芩苷通过HIF-1α/乳酸/CXCL9轴增强肝癌中的抗肿瘤免疫，突出了黄芩苷作为肝癌免疫治疗有前景的治疗候选药物的地位。
母胎界面处滋养层细胞与巨噬细胞之间的串扰对于正常妊娠的建立和维持至关重要。细胞外囊泡（EVs）已成为细胞间通讯的关键介质，促进了滋养层细胞与巨噬细胞之间生物信号的交换。在本研究中，通过超速离心分离出滋养层细胞来源的EVs（Tro-Evs），并使用纳米颗粒追踪分析、透射电子显微镜和蛋白质印迹对其进行表征。lncRNA测序揭示了用Tro-Evs处理的巨噬细胞中不同的lncRNA谱，其中lncRNA SNHG12被确定为关键调节因子。包括RT-PCR、蛋白质印迹、酶联免疫吸附测定和流式细胞术在内的功能分析表明，Tro-Evs来源的lncRNA SNHG12诱导M2巨噬细胞极化。机制上，lncRNA SNHG12直接与STAT3相互作用以调节其磷酸化，从而增强M2巨噬细胞极化并激活STAT3介导的G-CSF转录。此外，M2巨噬细胞分泌的G-CSF反过来增强滋养层细胞的迁移和侵袭，建立一种正反馈方式。临床上，与正常女性相比，复发性自然流产患者绒毛组织中lncRNA SNHG12表达下调。最后，临床前研究表明lncRNA SNHG12可改善体内小鼠的胚胎着床。我们的研究结果突出了Tro-Evs转移的SNHG12在滋养层细胞与巨噬细胞间通讯中的关键作用，阐明了正常妊娠建立和维持的新机制。
靶向DNA损伤反应（DDR）通路已成为克服肿瘤耐药性的一种有前景的策略，尤其是在具有DNA修复缺陷的癌症中。DDR通路，包括同源重组（HR）、非同源末端连接（NHEJ）、碱基切除修复（BER）和错配修复（MMR），对于维持基因组稳定性至关重要。然而，对DDR靶向疗法（如PARP抑制剂）的耐药性通常由于肿瘤通过各种机制适应而产生。这些机制包括HR通路恢复、DDR蛋白突变、药物代谢改变以及补偿性修复通路的激活。本综述对肿瘤中DDR耐药性的分子机制进行了全面分析，并探讨了这些机制在当前治疗策略背景下的临床意义。我们还讨论了克服DDR耐药性的新兴方法，包括新型DDR抑制剂的开发、联合疗法以及基于生物标志物的精准医学方法。此外，我们强调了未来的研究方向，重点是利用先进技术，如CRISPR筛选、单细胞测序和人工智能，来发现对抗DDR相关耐药性的新靶点和治疗策略。
一氧化氮（NO）是一种关键的信号分子，在植物对低温（LT）胁迫的响应中起着关键作用。NO主要通过调节氧化还原稳态、植物激素信号传导、钙信号传导、转录因子和其他次级信使来介导冷驯化。本文综述探讨了NO与各种植物生长调节剂之间的复杂对话。NO与乙烯、脱落酸、油菜素内酯、褪黑素和水杨酸等植物激素相互作用，减轻冷害并缓解低温期间的生理损伤。多胺等次生代谢产物与NO相互调节，并在NO介导的胁迫耐受性中发挥协同作用。这些相互作用通过上调抗氧化酶和调节参与Asada-Halliwell途径的酶来维持氧化还原稳态。ALA和GABA是非蛋白质氨基酸，参与NO介导的低温胁迫耐受性。NO通过冷响应蛋白激酶1（CRPK1）和C-重复结合因子（CBF）调节网络与钙信号通路相互作用，以诱导应激反应。此外，NO与丝裂原活化蛋白激酶（MPK）相互作用，增强硝酸还原酶（NR）活性。光敏色素介导的NO信号在激活耐冻性下的ICE-CBF-COR调控子中发挥作用。此外，最近的进展表明，NO调节microRNA表达以调控冷响应基因。尽管取得了重大进展，但NO与这些信号通路之间的确切分子相互作用仍部分未知。未来的研究应侧重于阐明这些机制，以开发基于NO的策略来提高作物在寒冷环境中的抗逆性。
本研究旨在分离产黄曲霉毒素的曲霉属菌种，对巴基斯坦大米（n = 180）中的黄曲霉毒素（AF）水平进行定量，并开展一项案例研究，以评估利用微波加速老化（AA）和改进糙米储存方法对AF的去污效果。从120份分析样本（66.7%）中分离出了产AF的黄曲霉和寄生曲霉菌株，其菌落形成单位计数中位数分别为2.88和2.33 Log CFU/g。巴基斯坦大米（稻谷、糙米和白米）中的AF水平分别在29.8%和15.6%的样本中超过了欧盟AFB的5 μg/kg和总AFs的10 μg/kg的最大允许限量（MPL）。糙米的AF污染最高（85%），其次是稻谷（83.3%）和白米（76.7%），中位数水平分别为7.65、5.70和4.38 μg/kg。与传统自然老化储存的糙米相比，经过AA处理并改进储存方法的糙米在180天储存期内AF水平降低了46%。与自然老化样本相比，AA处理的糙米在储存180天时脂肪酸值较低，总酚含量和抗氧化活性较高。所呈现的数据表明，利用微波进行AA处理和适当的储存方法是减轻糙米中AF污染的有效策略，同时在储存期间对产品质量还有额外的有益影响。
早期缺血检测和有效治疗对于降低进一步并发症的风险至关重要。对于诊断缺血性心脏病（IHD），通常使用超声、磁共振或计算机断层扫描成像。然而，每种IHD诊断方法都有其自身的缺点，例如，超声检查的图像无法复制，图像本身的质量可能不同，磁共振检查需要更长的扫描时间，并且对于有起搏器的人是禁忌的，而计算机断层扫描的分辨率可能较低。最近，造影剂已被用于临床环境中以改善超声检查图像。然而，与这些造影剂相关的局限性促使研究人员研究用于增强图像对比度的替代材料。这种构建体的一个例子可能是纳米制剂。研究表明，纳米颗粒不仅在受损心肌的可视化方面有前景，而且在治疗方面也有前景。体内研究表明，将心脏病药物掺入纳米颗粒中可以增强其药代动力学、物理甚至化学特性。靶向纳米疗法已引起相当大的关注，涉及将各种肽或配体附着到纳米颗粒表面，这些肽或配体与特定细胞靶点结合。虽然许多研究是在体内条件下进行的，但开发新的纳米颗粒以完善体外测试方法至关重要。这一步骤对于防止低效化合物进入临床前动物研究从而降低研究成本是必要的。
光合作用和呼吸作用是植物的基本代谢过程，通过共享底物、能量动态和氧化还原平衡紧密相连。拟南芥是植物的关键遗传模型，但由于完整的拟南芥幼苗体积小，使用传统的气体交换或基于荧光的技术监测这类生理过程面临重大挑战。在此，我们验证并表征了Clark型氧电极（特别是Hansatech Oxytherm+P系统）在量化完整拟南芥幼苗光合和呼吸活性方面的应用。通过监测黑暗和光照阶段的氧气释放，我们证明了氧气消耗和产生分别对应于线粒体呼吸作用和光合作用。这些过程受到组织生物量、光照强度、发育阶段和胁迫条件的调节。特定抑制剂如氰化钾和敌草隆证实，记录的氧气浓度变化分别反映了线粒体细胞色素氧化酶活性和光系统电子传递依赖的氧气产生。此外，补充碳酸氢盐后氧气释放显著增加，验证了该系统对碳固定的敏感性。我们进一步表明，用这种方法测量的光合活性与定量绿色指数相关，并对去黄化、非生物胁迫（盐、渗透、氧化）和温度变化做出动态响应。我们的研究为使用Clark型氧电极测量拟南芥基因敲除突变体、CRISPR系、过表达系和生态型中的氧气释放光合作用和呼吸作用奠定了基础，并突出了应用该方法时需要考虑的关键因素和局限性。这个平台也可适用于许多其他小组织植物样本。
大电导钙激活钾通道（BK通道）因其高电导、电压和钙敏感性，在血管平滑肌细胞（VSMC）的膜电位负反馈调节和舒张中起重要作用。然而，BK通道在VSMC命运中的作用，尤其是在心血管疾病（CVD）发展的慢性过程中的作用，尚未完全明确。在我们的研究中，我们从NCBI GEO数据库中筛选并分析了不同的CVD数据集，结果表明疾病组中KCNMB1表达显著降低，且与VSMC收缩标记物呈正相关，与增殖和凋亡标记物呈负相关。此外，分离出原代大鼠主动脉VSMC，并用小干扰RNA（siRNA）敲低KCNMB1，以比较不同时间点VSMC的形态、功能和指标表达。在敲低KCNMB1 24小时（si24h）后，VSMC从长梭形变为多边形。收缩性和收缩标记物表达显著降低，迁移和增殖标记物显著增加。在敲低KCNMB1 48小时（si48h）和72小时（si72h）后，划痕试验、TUNEL染色和凋亡标记物分析均显示，si72h组VSMC凋亡显著增加。这些结果表明，KCNMB1表达降低导致的VSMC功能异常是一个动态过程，从收缩表型转变为增殖和迁移表型，最终导致凋亡。我们的研究结果表明，增强KCNMB1表达的疗法可能是预防和治疗CVD的潜在策略。
急性髓系白血病（AML）是最常见且致命的白血病类型，复发率高且预后较差。尽管对治疗策略进行了广泛探索，但目前尚无针对AML的有效治疗方法。最近，治疗血液系统恶性肿瘤的免疫治疗方法受到越来越多的关注。CD1d限制性不变自然杀伤T（iNKT）细胞因其在抗肿瘤免疫中的重要作用而受到认可。本研究确定了一种基于iNKT细胞的潜在治疗策略，并证明用DNA损伤剂处理AML细胞可在体外增强iNKT细胞介导的细胞毒性。研究还表明，DNA损伤通过特异性激活NF-κB/RELA来调节CD1d基因转录活性。此外，lncRNA-HLA-DRB6参与RELA对CD1d的靶向调控，从而促进CD1d mRNA在细胞质中的稳定性。DNA损伤对RELA/lncRNA-HLA-DRB6/CD1d途径的激活有助于使AML细胞对iNKT细胞的杀伤敏感。此外，α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer；iNKT细胞的激活剂）与DNA损伤剂联合治疗在体内表现出协同抗肿瘤作用，这可能有助于缓解AML的进展。总之，这些发现提供了关于AML细胞中的DNA损伤调节iNKT细胞活性的机制的信息，因此表明在化疗期间开发基于iNKT细胞的免疫治疗策略可能是AML治疗的潜在途径。
该研究调查了支链氨基酸（BCAA）代谢在急性心肌损伤及心肌梗死后心室重构中的作用和机制。本研究采用综合方法，将分子生物学与代谢组学相结合，分别在体内和体外研究BCAA对急性和慢性心肌损伤的影响。在急性心肌损伤中，BCAA显著加重急性心肌损伤，表现为心脏功能明显恶化、生化异常加剧以及梗死面积增加。此外，补充BCAA通过抑制BCAT2、BCKDH和PP2Cm的活性，加重了BCAA的代谢缺陷。有趣的是，在急性心肌损伤中，BCAA通过激活NLRP3/ASC/Caspase-1并切割GSDMD，剂量依赖性地促进心肌细胞焦亡。另一方面，在长期心肌梗死（L-MI）诱导的重构中，BCAA加重了L-MI中的心室重构，并通过抑制BCAT2、BCKDH和PP2Cm的活性，加剧了BCAA代谢的损伤。有趣的是，BCAA剂量依赖性地促进心脏成纤维细胞（CF）中的炎症。这个过程是通过抑制Sirt1并增强NLRP3乙酰化介导的，从而激活NLRP3炎性小体并促进CF迁移，但不触发焦亡。而敲低Sirt1可显著抑制BCAA在CF中诱导的NLRP3激活。总之，本研究为开发预防和治疗心血管疾病的新策略提供了理论基础，并为心肌损伤患者的饮食管理提供了有价值的指导。
认知障碍是基于多西他赛（DTX）的化疗常见的副作用。新型神经保护剂依达拉奉右莰醇（ED）被发现可减轻DTX引起的不良表型。然而，其潜在机制仍未被探索。通过分析mRNA测序数据，我们注意到神经系统保护因子S100钙结合蛋白A11（S100A11）在DTX处理的认知受损大鼠中的表达降低，但给予ED可逆转这一趋势。因此，我们推测S100A11可能参与了ED对DTX诱导的认知障碍的保护作用。将Sprague-Dawley大鼠腹腔注射DTX以诱导认知障碍，DTX诱导后再腹腔注射ED。结果表明，ED治疗减轻了DTX引起的认知障碍。接下来，将携带编码S100A11序列的腺病毒给予接受DTX治疗的大鼠。S100A11过表达减轻了DTX处理大鼠的认知功能障碍，逃避潜伏期缩短和游泳距离缩短以及穿越平台次数增加证明了这一点。机制上，S100A11过表达通过使MAPK信号通路失活来抑制神经元凋亡。进一步的挽救实验表明，S100A11敲低逆转了ED在DTX诱导的神经元损伤中的保护作用。总之，ED通过上调S100A11表达并随后使MAPK信号通路失活来改善DTX引起的认知功能障碍。
胆固醇是中枢神经系统（CNS）中膜结构、信号传导和细胞内稳态的核心决定因素。虽然历史上一直将其视为一种结构成分，但新出现的证据突出了其在神经元功能中的动态调节作用，特别是通过其区域化的合成、运输和周转来实现。本综述探讨了中枢神经系统中胆固醇代谢的复杂情况，强调了星形胶质细胞和神经元的协同作用、生物合成途径的划分以及将脑胆固醇池与外周来源区分开的屏障。我们将线粒体相关内质网膜（MAMs）作为胆固醇感知、酯化和信号传导的关键调节平台，强调它们在神经退行性疾病中日益凸显的作用。MAM完整性、脂筏组成以及胆固醇处理基因的转录调控的破坏与诸如肌萎缩侧索硬化症（ALS）等病理状况有关，特别是通过TDP-43的作用。通过整合脂质组学、细胞生物学和疾病模型的最新发现，我们提出胆固醇稳态失衡构成了多种神经退行性疾病共有的机制轴。了解这一轴为神经元的代谢脆弱性提供了新的见解，并突出了胆固醇代谢作为治疗干预的一个有前景的靶点。
乳牙是一种独特的介质，随着时间的推移记录了对各种元素的暴露情况，因为它们是在胎儿期和婴儿期形成的。我们旨在评估婴儿喂养方式与儿童乳牙中钡（Ba）和锶（Sr）分布变化之间的关联。当前分析纳入了216名6-7岁左右的儿童，他们的乳牙中切牙于2018年3月至2020年2月期间提供，作为日本环境与儿童研究的一项附属研究。使用激光烧蚀-电感耦合等离子体质谱法测量了这些儿童乳牙中的Ba、Sr和钙（Ca）水平。我们使用多变量线性混合效应模型估计喂养方式或出生季节与Ba与Ca（Ba:Ca）和Sr与Ca（Sr:Ca）比值之间的关联。产后时期，配方奶喂养组的Ba:Ca和Sr:Ca比值高于母乳喂养组（配方奶组Ba:Ca：β=0.242 [95%CI：0.149-0.335]，Sr:Ca：β=0.223 [95%CI：0.160-0.287]），产前时期也是如此（配方奶组Ba:Ca：β=0.145 [95%CI：0.062-0.227]，Sr:Ca：β=0.152 [95%CI：0.093-0.210]）。此外，夏季出生的儿童的Sr:Ca比值往往高于冬季出生的儿童。乳牙中的Ba:Ca和Sr:Ca比值可作为估计喂养方式的有用生物标志物。乳牙中切牙可能是从产前到产后纵向元素暴露和营养状况的有用指标。
据报道，粘质沙雷氏菌的几种次生代谢产物具有广泛的细胞毒性和潜在的抗肿瘤活性。在本研究中，分离出一种新型细菌生物色素衍生物（沙雷菌素A），并通过紫外（UV）光谱、红外（IR）光谱、电子圆二色（ECD）光谱、质谱（MS）光谱和核磁共振（NMR）光谱对其结构进行了表征。体外试验证明了它对MDA-MB-231、MCF-7和4T1人及小鼠乳腺癌细胞系具有抗癌活性。对用沙雷菌素A（SA）处理的MCF-7细胞进行转录组分析，确定了差异表达基因中的特定基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）途径，特别是凋亡途径富集。膜联蛋白V/碘化丙啶染色证实了凋亡诱导，线粒体膜电位（ΔΨm）测定发现沙雷菌素A处理的细胞中ΔΨm值降低。此外，沙雷菌素A处理以剂量依赖性方式增加促凋亡蛋白Bax和半胱天冬酶3/9的表达，同时抑制抗凋亡基因Bcl-2的表达。最后，在携带MCF-7肿瘤的小鼠体内进行沙雷菌素A处理，结果显示肿瘤生长受到剂量依赖性抑制，同时凋亡增加。综上所述，我们从粘质沙雷氏菌中鉴定出一种新化合物，它在体内和体外均具有抗癌特性，具有在癌症治疗中应用的潜力。
微塑料在各种环境中广泛存在且分布广泛。当暴露于自然环境中时，微塑料在紫外线照射下会发生光老化，伴随着一系列物理化学性质的变化，如化学键断裂和加氧反应。了解光老化微塑料的物理化学性质及其潜在的环境风险具有重要意义，但迄今为止相关信息有限且缺乏总结。本文综述了光老化微塑料的性质、影响其老化的因素，以及微塑料在水环境中暴露于紫外线辐射后增加的环境风险。首先，概述了微塑料光老化行为对其物理化学性质的明显影响，包括形态特征、化学结构、结晶度、疏水性、zeta电位和浸出行为。然后，全面讨论了影响光老化过程的因素，包括微塑料性质、环境介质、溶解有机物（DOM）、粘土矿物和无机阴离子。此外，分析了光老化微塑料作为污染物传输载体以及破坏元素循环的环境风险。值得注意的是，光老化微塑料可能会增强生物毒性诱导和人类暴露风险。最后，基于上述总结，预测了未来研究中一些值得更多关注的问题。由于微塑料的紫外线诱导风化是一种广泛存在的现象，对人类、社会和环境都有影响，本综述可为微塑料的未来研究方向和环境风险评估提供有价值的见解。
刚地弓形虫是一种具有多种感染途径的细胞内寄生虫，对孕妇、胎儿和免疫功能低下人群构成严重健康风险。目前，治疗弓形虫病的临床药物仍面临耐药性等挑战。面对这一挑战，研究人员逐渐将目光聚焦于动物毒液在对抗刚地弓形虫方面的潜在药用价值，尤其是具有高效、膜靶向和免疫调节等优势的毒液肽。本研究旨在探讨源自中华狼蛛毒液的肽XYP4是否具有更好的抗刚地弓形虫活性及其作用方式。实验结果表明，XYP4是一种具有α-螺旋的两亲性阳离子线性多肽，能在低浓度下发挥抗弓形虫活性，影响其裂解周期。该多肽在感染刚地弓形虫的小鼠中显示出一定的生存益处。XYP4的主要作用方式包括抑制速殖子的细胞内增殖、调节宿主细胞中炎症因子表达以及破坏速殖子膜的完整性。
气道重塑是哮喘的关键环节。气道平滑肌细胞（ASMCs）在气道重塑中起关键作用。环磷酸腺苷（cAMP）为气道舒张提供必要能量。ASMCs中能量缺乏会导致气道舒张功能失调以及气道重塑。9型腺苷酸环化酶（ADCY9）是一种广泛分布的腺苷酸环化酶，有助于基础cAMP的产生。然而，ADCY9在哮喘中的作用仍知之甚少。在本研究中，首先对哮喘患者的ADCY9 rs2230739基因多态性进行了研究。在核苷酸2316处存在一个非同义序列变异，发现有A（野生型）或G，相应地在第772位（Ile772Met）处异亮氨酸变为甲硫氨酸。接下来，我们发现ADCY9中这种异亮氨酸到甲硫氨酸的多态性降低了FEV1/FVC%的可逆性。此外，通过Cox比例风险回归模型，ADCY9中异亮氨酸到甲硫氨酸的变化预测了FEV1/FVC%和FEV1%的进一步下降。然后探讨了ADCY9在哮喘中的作用机制。哮喘相关细胞因子降低了ADCY9的表达和细胞内cAMP水平，从而降低了气道舒张能力并促进了气道重塑。相反，ADCY9蛋白的过表达减弱了气道重塑。然而，ADCY9错义突变蛋白（ADCY9-772Met）的过表达未能阻止气道平滑肌重塑。综上所述，ADCY9中异亮氨酸到甲硫氨酸的多态性促进了哮喘中的气道阻塞和重塑。
植物中光合效率与萜类生物合成之间复杂的相互作用在次生代谢研究中仍然是一个关键但尚未充分探索的领域。本研究通过多组学方法阐明了化学组成多样的樟科物种阴香中这种协同作用的生理和分子机制。组装了高质量的阴香染色体水平基因组（1.14 Gb，支架N50：94.90 Mb），进化分析揭示了物种特异性基因家族的扩张，特别是在单萜、倍半萜和二萜生物合成途径中。对不同化学型光合特性的比较分析表明，冰片型具有卓越的光合能力，其特征是净光合速率、蒸腾速率、气孔导度、细胞间CO、羧化效率和非光化学猝灭升高。该表型与叶绿素代谢、类胡萝卜素生物合成调节因子的上调以及光捕获复合体和光系统组分的增强有关，从而优化了光能转换。从机制上讲，光合活性通过调节限速酶来调节萜类途径的前体通量。此外，萜烯合酶和异戊烯基二磷酸合酶基因家族的谱系特异性扩张是特殊萜类产物的基础。鉴定出一个涉及14个miRNA（如miR396、miR2950）的转录后调控网络，其协同靶向光合作用和萜类合成中的11个关键基因，表明在代谢精细调控中具有双重作用。这项工作推进了对芳香植物光合作用和次生代谢的进化及生理整合的理解，为代谢物合成和化学型育种的生物技术应用提供了基因组基础。
为探究不同脂肪与能量比的热量限制（CR）饮食对健康的不同影响，将50只雄性Wistar大鼠随机分为五组：两个自由采食组分别给予正常（ND-AL）或高脂（HF-AL）饮食，三个CR组在肥胖建模后分别给予低（10%[千卡]脂肪，LF-CR）、中（35%[千卡]脂肪，MF-CR）和高（45%[千卡]脂肪，HF-CR）脂肪与能量比的饮食，持续10周。在三个CR组中，HF-CR的减肥效果最显著，但也加剧了糖脂代谢紊乱。与LF-CR组相比，HF-CR组中与葡萄糖代谢紊乱相关的肠道微生物群（如柯林斯菌属和肠栖杆菌属）有所增加。此外，与LF-CR组相比，MF-CR组和HF-CR组中参与肝脏糖异生、糖原合成和胰岛素信号传导的基因表达水平显著降低。进一步分析表明，肠栖杆菌属可能通过调节胆碱代谢来潜在地调节葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）的基因表达，从而影响葡萄糖代谢。我们的研究强调了在CR饮食中维持适当脂肪与能量比的重要性，通过平衡膳食脂肪、肠道微生物群和葡萄糖代谢来促进健康减肥。
背景：胆汁淤积相关性瘙痒是一种令人痛苦的症状。胆汁盐和胆红素常与瘙痒的病因有关。我们评估了这些化合物是否能激活已知的瘙痒受体。 方法：通过监测细胞溶质游离钙，在过表达这些受体的细胞中激活已确定的瘙痒感受器TRPA1、TRPV1、TRPV3、TRPV4、MRGPRX4。通过cAMP ELISA在过表达TGR5的细胞中检测TGR5的激活情况。分析了43例胆汁淤积患者和15例对照者的血清中受体激活情况；通过HPLC-MS对血浆胆汁盐浓度进行定量。 结果：结合型胆汁盐及其硫酸化和葡萄糖醛酸化衍生物的血浆水平与瘙痒强度相关；大多数未结合型胆汁盐则不然。TRPA1和MRGPRX4仅在高浓度胆汁盐作用下被激活。胆红素仅微弱激活MRGPRX4。然而，生理水平的白蛋白完全消除了这些激活作用。用患者血清（含白蛋白）孵育表达受体的细胞未激活任何瘙痒受体。相比之下，生理浓度的白蛋白可降低但不能完全消除胆汁盐诱导的TGR5激活，且这种激活程度与瘙痒强度相关。然而，NTCP缺陷个体的血浆也可诱导TGR5激活。 结论：虽然TGR5激活与瘙痒相关，但该受体也被无瘙痒症状的NTCP缺陷患者的血浆激活，这表明TGR5激活并非主要因素。在生理浓度白蛋白存在下未出现受体激活表明胆汁盐和胆红素在这些受体激活中不发挥直接作用。
卵巢早衰（POI）是一种复杂的病症，其特征为40岁之前卵巢功能终止，影响该年龄组中约1%的女性。本综述全面概述了POI的各个方面，包括其定义、流行病学、临床表现、病因、诊断方法、并发症及管理策略。特别强调了环磷酰胺（CPA），一种广泛用于癌症和自身免疫性疾病治疗的烷化剂，已知其会导致严重的卵巢毒性，进而引发POI。该综述探讨了CPA诱导卵巢损伤的分子机制，突出了氧化应激、炎症反应和细胞凋亡的作用。讨论了关键信号通路，包括TLR4/MYD88/NF-κB、NLRP3炎性小体、Nrf2/HO-1、α-klotho以及其他一些相关通路，阐述了它们对卵巢损伤的影响以及作为治疗靶点的潜力。本研究旨在整合有关POI各方面的所有数据，重点关注CPA诱导POI的分子途径以及近期显示出对CPA引发的卵巢损伤具有保护作用的药理学和天然药物。此外，还讨论了CPA对男性不育的影响。总之，研究这些分子途径可能为早期缓解POI开辟道路。
黄曲霉毒素B（AFB）是一种霉菌毒素，以其肝脏毒性、致癌风险以及导致人类和动物运动及认知问题的神经毒性作用而闻名。目前针对预防AFB损伤的研究最近集中在抗氧化剂和抗炎剂上。没食子酸（GA）是一种低分子量的三酚酸，具有显著的抗氧化和抗炎活性。此外，阿奇霉素（AZT）作为一种抗生素，在减轻实验模型中的炎症应激方面显示出前景。GA和AZT可能有助于预防大鼠AFB诱导的神经行为缺陷。本实验涉及35只大鼠，在28天的治疗期内随机分为7组（每组n = 5）。该研究包括给予玉米油的对照组、仅暴露于AFB的组，以及接受GA、AZT或这些物质与AFB组合的组。分别在第26天和第27天使用旷场试验（OFT）和新物体识别试验（NORT）评估实验大鼠的神经行为状态。在治疗后的第28天，进行高架十字迷宫（EPM）、Y迷宫和强迫游泳试验（FST）。行为评估后，对大鼠实施安乐死。解剖海马体和前额叶皮质进行生化分析。测量抗氧化酶活性（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S-转移酶）、谷胱甘肽和甲状腺激素水平、乙酰胆碱酯酶以及氧化应激标志物（活性氧、脂质过氧化）和炎症标志物（一氧化氮、髓过氧化物酶）。AFB暴露增加了氧化应激标志物、髓过氧化物酶和乙酰胆碱酯酶活性，同时降低了海马体和前额叶皮质中的抗氧化酶，表明存在显著的神经毒性和信号传导中断。GA和AZT联合治疗改善了抗氧化防御、减轻了炎症并恢复了乙酰胆碱酯酶活性。神经行为测试表明AFB暴露后运动和认知功能有所改善。这些结果表明，GA和AZT共同通过其抗氧化和抗炎作用对AFB1诱导的神经毒性提供了强大的保护作用。
我们优化了粟酒裂殖酵母中CUT&Tag的通透化处理，使用轻度固定的通透化球状体实现了稳健的H3K9me3分析，克服了染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）的局限性，包括交联假象和高细胞投入量。我们建立了一种优化的靶向切割和标签化（CUT&Tag）方案，用于粟酒裂殖酵母中的高分辨率表观基因组分析，通过关键的通透化改进，确定溶壁酶是生成球状体的最佳酶（在10 mg/mL浓度下60分钟内效率>95%），优于酵母裂解酶-20T和联合处理方法。系统的参数优化揭示了浓度依赖性消化动力学以及细胞负载效率的反比关系（在5 mg/mL浓度下，5×10⁶个细胞在50分钟内转化率>90%）。通过在野生型和clr4Δ菌株（每个重复10⁶个细胞）中进行H3K9me3图谱分析验证，该方法在着丝粒/端粒处捕获到特定的异染色质富集，而在突变体中信号完全消失，同时减少的掺入DNA（0.2 pg）显著提高了信噪比。该方案能够以最少的细胞投入量和更高的分辨率进行稳健的表观基因组分析。
染料木黄酮（GEN）是一种广泛存在于豆科植物中的天然多酚化合物，具有抗炎和抗氧化等多种生物学功能，在炎症性肠病（IBD）的治疗中受到关注。然而，GEN在IBD中发挥有益作用的分子机制仍不清楚。在此，我们证明GEN提高了结肠炎小鼠体内有益细菌（如嗜黏蛋白阿克曼氏菌）的相对丰度，并增加了微生物群衍生的短链脂肪酸（SCFA）水平。此外，抗生素鸡尾酒（ABX）和粪便微生物群移植（FMT）实验证实，肠道微生物群至少部分介导了GEN的抗结肠炎作用。有趣的是，我们发现GEN还可以激活肠道上皮细胞（IEC）中的G蛋白偶联受体30（GPR30）及其下游转录因子核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）。GPR30-Nrf2信号的激活导致活性氧（ROS）产生减少，从而抑制NLRP3炎性小体激活并改善肠道上皮屏障功能障碍。此外，使用GPR30基因敲除小鼠的研究证实，GPR30对于抑制NLRP3炎性小体激活和减轻结肠炎至关重要。总之，我们的研究揭示了GEN是一种有效的抗炎剂，并表明肠道微生物群和GPR30-Nrf2信号通路均代表治疗IBD的潜在治疗靶点。
溃疡性结肠炎（UC）的进展涉及免疫失调、肠道屏障功能障碍和微生物群落失调，而现有的靶向治疗面临诸多挑战，包括不良反应和经济负担。UC的特征是持续性肠道炎症，表现为腹痛、便血和营养不良。长期未得到控制的炎症可能导致结直肠癌或严重并发症，显著损害生活质量。最近的研究表明，衰老细胞的病理性积累与UC发病机制之间存在显著相关性，提示抗衰老疗法可能是潜在的干预措施。在本研究中，我们通过高通量筛选确定了氟喹诺酮类抗生素司帕沙星（SPA）是一种有效的衰老细胞裂解剂，可显著减轻右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎。从机制上来说，我们将细胞和动物实验与转录组学、非靶向代谢组学和宏基因组学分析相结合，证明了司帕沙星的三方治疗作用：①通过下调p16/p21表达来抑制细胞衰老；②有效抑制异常的JAK/NF-κB信号激活，同时降低促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）水平；③以益生菌丰度增加和有益代谢产物水平升高为特征的肠道微生物群重塑。本研究首次阐明了SPA通过涉及衰老抑制、抗炎作用和微生物群恢复的协同多靶点作用改善UC的分子机制。我们的研究结果不仅扩展了氟喹诺酮类药物的临床应用，还为开发针对细胞衰老的综合性UC治疗策略提供了理论基础。
背景：核受体亚家族1、H组、成员4（NR1H4）相关胆汁淤积是一种最近描述的疾病实体，可在婴儿期迅速导致肝衰竭。关于NR1H4疾病肝移植（LT）的结果，如肝外表现和身体生长追赶情况，描述甚少。 方法：在本报告中，我们描述了早期LT在一名3个月大的经基因诊断患有NR1H4疾病的婴儿中的作用，该婴儿因失代偿性肝硬化和难治性凝血病前来就诊。 结果：一名2.5个月大的男孩出现失代偿性肝病。通过基因组测序诊断出NR1H4中一个可预测的致病变异的纯合子，该基因编码法尼醇X受体（FXR）。由于肝病迅速进展，他接受了来自其父亲左外侧叶的活体供肝移植（LDLT）。移植肝的免疫染色显示胆小管沿线的胆汁盐输出泵（BSEP）和多药耐药蛋白3（MDR3）以及肝细胞核中的FXR表达缺失。该患儿在LT后14个月情况良好，未出现医疗或手术并发症。移植肝功能得以保留，生长发育与年龄相符。根据我们及他人的经验，患有NR1H4疾病的婴儿常在能够进行LT之前死亡，仅有少数LT结果被描述过。 结论：对于婴儿期NR1H4疾病这种死亡率高的疾病，建议早期进行LT。如我们的患者所示，LDLT可使患者存活并获得良好的临床结果。
有效的药物发现依赖于将靶点知识与功能测定以及多组学数据相结合，以了解化学物质的分子作用。然而，在化学物质暴露期间以及跨细胞系的情况下，细胞形态变化与基因表达失调之间的关系仍不清楚。为了探究这一点，我们使用10 μM的浓度，在三个时间点（6小时、24小时、48小时）分析了来自成骨细胞、肺癌和乳腺癌（U2OS、A549和MCF7）的三种细胞系中106种化合物的细胞绘画和L1000数据。化学物质暴露后，我们在细胞绘画数据中观察到随着时间推移以及跨细胞系，细胞结构和成分的空间组织存在显著且特定的差异，而转录组反应的变异性则不太明显。使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）和富集分析，我们确定了具有相似生物学效应的化学物质（例如HDAC和CDK抑制剂）的细胞形态与基因失调之间的联系。这些发现表明，虽然细胞绘画显示出不同的模式，但这两种技术都能为化合物诱导的细胞变化提供互补的见解，从而加强药物发现和化学风险评估。
基于生理的药代动力学（PBPK）模型是解决人类毒代动力学数据稀缺问题的一种有价值的方法，尤其是在农药风险评估中。虽然已经开发了许多PBPK模型来描述各种药代动力学过程，但对肝肠循环复杂动力学进行建模仍然具有挑战性。腐霉利是一种广泛使用的杀菌剂，最初代谢为羟基腐霉利，这是一种具有抗雄激素特性的活性代谢物，随后进行葡萄糖醛酸化。在兔子、猴子和具有人源化肝脏的嵌合小鼠中，葡萄糖醛酸共轭物迅速从尿液中排出。然而，在大鼠中，它主要排泄到胆汁中，在胃肠道中去共轭，随后重新吸收，导致肝肠循环。胆汁排泄的这种物种差异被认为是导致大鼠体内羟基腐霉利血浆水平升高的关键因素，这与大鼠特有的发育毒性有关。为了估计人类对羟基腐霉利的体内暴露量，开发了一个PBPK模型，该模型纳入了对复杂药代动力学的定量预测。该模型的构建不依赖于人体体内数据，而是整合了先进的体外系统，如使用三明治培养的人肝细胞进行的胆小管膜转运蛋白测定和体外到体内外推法。通过比较预测的人类羟基腐霉利血浆浓度与大鼠的测量值，观察到显著的种间差异，这表明与腐霉利暴露相关的发育毒性风险在人类中低于大鼠。
卵巢癌对女性生殖健康构成了巨大挑战，主要是因为其具有显著的腹腔种植转移倾向，以及缺乏有效的治疗策略。安罗替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，已在多种肿瘤中显示出抗肿瘤作用，并在卵巢癌中展现出有前景的临床疗效。然而，安罗替尼对卵巢肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的潜在分子机制尚未完全阐明。在本研究中，我们通过体外实验证明安罗替尼抑制了卵巢癌细胞系ID8的增殖、迁移和侵袭能力。通过将卵巢癌细胞与人单核巨噬细胞THP-1或小鼠（RAW264.7）单核细胞衍生的巨噬细胞共培养，我们观察到安罗替尼促进M1巨噬细胞极化，同时抑制TAM的M2表型极化。进一步的体外实验表明，安罗替尼通过上调白细胞介素18的表达将TAM极化为M1巨噬细胞。最后，我们使用由小鼠卵巢癌细胞系ID8建立的原位卵巢癌模型，在体内验证了安罗替尼的抗肿瘤疗效及其重编程TAM的能力。
为研究黄芪多糖（APS）治疗溃疡性结肠炎（UC）的效果及其分子机制，特别是通过调节调节性T细胞（Treg）-糖酵解相互作用的能力。采用BALB/c小鼠建立葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的UC模型，并给予APS（200mg/kg）作为治疗干预。在研究过程中，运用流式细胞术分析小鼠脾脏中Treg细胞及其相关亚群比例的变化。此外，同时检测结肠组织中各种细胞因子的表达水平。为进一步探究APS的作用机制，还对结肠组织进行了RNA测序，并通过KEGG通路分析、蛋白质免疫印迹法（western blot）、逆转录-定量聚合酶链反应（RT-qPCR）等技术揭示了APS对糖酵解和mTOR/HIF-1α信号通路的调节作用。在本研究中，我们发现APS不仅显著改善了UC小鼠的不良症状，还通过调节Treg细胞及其亚群的分布促进了抗炎细胞因子的表达，抑制了促炎细胞因子的水平。此外，通过RNA测序、KEGG通路分析等技术揭示了APS通过抑制糖酵解和mTOR/HIF-1α信号通路发挥其保护作用的分子机制。该研究表明，APS通过调节Treg细胞、抑制糖酵解和mTOR/HIF-1α信号通路有效改善了小鼠UC的症状，为APS在UC治疗中的应用提供了科学依据和潜在的治疗靶点。
背景：母亲肥胖是后代肝功能障碍和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的重要危险因素，氧化应激在发育编程中起关键作用。了解宫内营养过剩期间氧化应激介导的代谢重编程对于制定MASLD预防策略至关重要。 方法：雌性小鼠在交配前喂食西式饮食以诱导肥胖。采用生化检测和组织病理学染色评估脂质代谢和肝纤维化的变化。使用酶联免疫吸附测定法（ELISA）测量氧化应激指标，同时通过液相色谱-串联质谱（LC-MS）分析进行代谢谱分析。通过蛋白质印迹法评估蛋白质表达。 结果：肥胖母鼠的雄性后代（OffOb）表现出谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）活性增加，伴有明显的肝脂肪变性和纤维化。这些雄性后代的肝脏抗氧化防御功能也受损。孕期给予抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（OffObnac）可增强一些抗氧化酶/物质，并逆转雄性后代肝脏的这些异常变化。值得注意的是，抗氧化治疗显著减轻了母体肥胖诱导的白细胞介素-6（IL-6）升高。根据京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析，OffOb与对照后代（OffCon）之间以及OffObnac与OffOb之间的差异代谢物主要富集在叉头框O（FoxO）信号通路中。蛋白质表达结果表明，抗氧化治疗抑制了肥胖母亲雄性后代肝脏中Janus激酶2（JAK2）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）和FoxO6的磷酸化激活。 结论：在小鼠模型中，抗氧化管理有效缓解了氧化应激状况，阻断了IL-6-STAT3-FoxO6轴，并对减轻宫内营养过剩诱导的肝脏损伤后的MASLD有显著作用。
结构多样的香豆素，如欧前胡素，广泛分布于食用植物和药用植物中。本研究旨在探讨13种天然香豆素诱导的基因型相关的时间依赖性抑制（TDI），以及欧前胡素在人细胞色素P450（CYP）2A6变体和CYP2A13重组系统中产生强效TDI的机制。与补骨脂素相比，甲氧基和烯基的添加增强了野生型CYP2A6.1的代谢依赖性抑制。羟基化呋喃香豆素、异欧前胡素、5-甲氧基-8-羟基补骨脂素和花椒毒素抑制CYP2A13，但不抑制CYP2A6.1。携带异戊烯氧基的欧前胡素强烈抑制CYP2A6.1/2A13，而CYP2A6.10受影响较小。与欧前胡素不同，白芷素对CYP2A6.10的抑制作用比对CYP2A6.1的抑制作用更强。欧前胡素诱导的CYP2A6.1/2A13的TDI可通过谷胱甘肽结合而降低，但不能通过透析或铁氰化钾降低。欧前胡素氧化与CYP2A6.1生成代谢物-中间体复合物。欧前胡素对CYP2A13的失活效率比对CYP2A6.1高33%，这与CYP2A13的呋喃环环氧化效率比CYP2A6.1高4倍一致。然而，CYP2A6.10的呋喃环环氧化效率是CYP2A6.1的18%。最佳对接模型显示，欧前胡素的异戊烯氧基部分在CYP2A13中靠近血红素基团，但在CYP2A6.1中并非如此，这支持了CYP2A13对欧前胡素14-羟基化的更高效率。总之，香豆素在抑制CYP2A6/2A13方面表现出不同的时间依赖性、同工型偏好和变体抗性。根据呋喃环环氧化效率，欧前胡素对CYP2A13和CYP2A6.10的抑制程度分别比对CYP2A6.1的抑制程度更大和更小。在进一步的效益/毒性评估中，应考虑香豆素对CYP2A的结构依赖性和基因型相关抑制作用。
呼吸爆发氧化酶同源物（RBOH）是产生活性氧（ROS）的关键酶之一。研究表明，ROS（如·O、HO）广泛参与植物生长发育以及对各种生物和非生物胁迫的响应。近年来，随着研究的逐步深入，越来越多的植物NOX/RBOH成员被鉴定出来，其生物学功能和参与的信号调控途径也得以揭示。本综述的目的是总结RBOH蛋白上下游一个或多个基因的表达直接或间接刺激RBOH蛋白调节ROS爆发、ROS清除和细胞间转移的整个途径。对RBOH家族的结构与功能、表达调控、ROS信号传导和清除进行了讨论，以便为进一步研究和利用RBOH家族在植物对非生物胁迫的响应中提供参考。
玉米赤霉烯酮（ZEN）是一种常见的镰刀菌霉菌毒素，存在于谷物产品中，具有外源性雌激素特性。ZEN的毒性及其在体内与环境的相互作用已得到广泛研究，但其代谢物的数据较少。本研究旨在评估ZEN、其氢化代谢物及其糖苷共轭物的肠道通透性，并定性评估这些化合物在上皮细胞中的代谢情况。使用单层Caco-2细胞作为生物利用度预测模型。采用MTT细胞毒性试验（代谢活性评估）来确定不降低细胞活力的受试化合物浓度。根据化合物在受体室中的浓度测定渗透系数。分析细胞裂解物以定性评估上皮细胞中ZEN代谢的潜力。使用液相色谱-高分辨质谱进行定量和定性分析。结果表明ZEN及其氢化代谢物具有高效且可变的肠道通透性。观察到糖苷代谢物的通透性低于天然形式。糖苷共轭物的特点是流出率较高，表明肠道反流更有效。关于肠道上皮模型中发生的代谢，观察到ZEN衍生物的水解和天然毒素的释放、ZEN与α-玉米赤霉醇（α-ZOL）/β-玉米赤霉醇（β-ZOL）之间的双向转化以及葡萄糖醛酸代谢物的存在。还检测到α-ZOL和β-ZOL的硫酸化代谢物。
菊科植物旋覆花（Inula britannica，IB）的黄色花朵自古以来就被用作草药。现代研究已广泛知晓旋覆花的抗炎作用和抗氧化作用。因此，本研究旨在基于其抗氧化和抗炎作用分析旋覆花提取物的神经保护作用，并评估其作为功能性材料的开发潜力。在用蒸馏水和70%乙醇（EtOH）作为溶剂制备旋覆花提取物后，对其植物化学成分进行了鉴定。使用逆转录-聚合酶链反应和蛋白质免疫印迹法，在过氧化氢（HO）诱导的SH-SY5Y细胞中研究了旋覆花提取物对Nrf2-Keap1信号通路、NF-κB信号通路以及Bax/Bcl-2比值的影响。两种旋覆花提取物均以浓度依赖性方式激活了代表性抗氧化信号通路Nrf2-Keap1。在与炎症相关的NF-κB信号通路中，各因子的表达受到抑制，并且在旋覆花提取物处理后，与细胞凋亡相关的Bax/Bcl-2比值降低。使用液相色谱-串联质谱法进行的植物化学分析确定多酚和黄酮类化合物是旋覆花中的主要活性成分。这些发现表明，旋覆花提取物具有作为治疗神经退行性疾病功能性材料的潜力。
