背景与目的：对于胸腹主动脉瘤，杂交手术修复是传统开放手术或完全血管腔内修复的一种可行替代方案。然而，每年接受该手术治疗的患者数量较少，因此，文献中可用的数值或测量数据量微不足道。此外，杂交手术修复中复杂且高度可变的支架移植物设计意味着对血流动力学参数以及临床或手术结果进行先验预测仍然具有挑战性。本研究的目的是评估计算流体动力学和数值结果在杂交手术修复中的临床相关性。 方法：对三名患者进行数值模拟，使用大量网格单元来评估结果的空间收敛性。通过相位对比磁共振成像计算并重建术后条件下的流速和几何形状。 结果：数值结果显示出相对于测量值更高的准确性。事实上，在任何患者中，测量的流出率都无法与测量的流入率相匹配。从结果的空间收敛角度来看，可接受的网格取决于感兴趣的量，例如，（i）就时间平均流出率而言，具有4×10个单元的网格是可接受的，（ii）就壁面剪应力分布中的最大值而言，具有16×10个单元的网格是可接受的，而（iii）就数值耗散而言，只有具有64×10个单元的网格对所有患者都是可接受的。 结论：数值结果表明，计算流体动力学可用于，尤其是在杂交手术修复中，以产生可能具有可操作价值的预测性见解，对监测和加强术后管理具有重要意义。此外，数值结果还可用于术前手术规划，并结合几何优化算法，为患者确定最佳设计。
背景：脊柱融合手术后的疼痛管理仍然具有挑战性，尽管阿片类药物有潜在的不良反应，但仍是主要的治疗手段。竖脊肌平面阻滞（ESPB）已成为一种有前景的区域麻醉技术，但其在腰椎融合手术中的疗效仍存在争议。 方法：在这项随机、双盲、对照试验中，我们纳入了2021年12月至2024年7月期间接受择期开放性后路腰椎融合术的成年患者。患者在手术结束时被随机分为两组，分别接受双侧超声引导下左旋布比卡因ESPB（ESPB组）或不进行阻滞（对照组）。主要结局是术后24小时内的吗啡消耗量。次要结局包括48小时吗啡消耗量、不同时间点的疼痛评分、功能恢复里程碑、阿片类药物相关副作用和阻滞并发症。 结果：93名患者完成了研究。ESPB组和对照组在24小时（18毫克[四分位间距11 - 28]对21毫克[四分位间距13 - 34]，P = 0.258）或48小时吗啡消耗量方面没有显著差异。ESPB组在术后初始评估、6小时和12小时时疼痛评分较低，以及更早开始初次活动、缩短导尿管留置时间和降低头晕发生率。亚组分析显示，在经椎间孔腰椎椎间融合术和多节段手术中，ESPB在疼痛控制和活动方面更具优势。未报告与阻滞相关的并发症。 结论：尽管术后双侧超声引导下的ESPB在早期疼痛评分和活动方面有统计学上的显著改善，但这些差异并未转化为腰椎融合手术患者吗啡消耗量的减少或有意义的临床益处。该技术在脊柱手术中的最佳作用仍有待确定。 试验注册：EudraCT 2020 - 000135 - 47。
神经梅毒仍然是一种重要且具有高度致病性的神经感染性疾病。近年来，梅毒在各类人群中的发病率急剧上升，因此认识这种感染的多种神经并发症对现代临床医生而言仍具有重要意义。由于神经梅毒的表现极为多样，高度的怀疑指数至关重要，尤其是面对非典型表现时。在本综述中，我们讨论神经梅毒在流行病学、临床表现范围、诊断和管理方面的最新进展。《神经病学年鉴》2025年；98:1070 - 1076。
百香果果皮富含天然果胶，常被当作农业废弃物丢弃，导致其潜在价值大幅损失。在本研究中，从废弃的百香果果皮中提取果胶，并通过超声辅助流延法，将蛋壳粉和橄榄苦苷作为功能添加剂，用于制备多功能复合膜。超声处理不仅促进了填料的均匀分散，还促进了分子间相互作用，从而增强了成膜性和结构完整性。对所得薄膜的分子结构、机械强度、热稳定性、阻隔性能和抗氧化活性进行了系统研究。通过优化实验，发现性能最佳的薄膜含有2%（w/w）的蛋壳粉和1%（w/w）的橄榄苦苷。该配方提供了最高的综合性能，拉伸强度达到2.68MPa，水蒸气透过率为11.66g/m/24h，DPPH自由基清除活性为80%。（1）傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析表明，蛋壳粉中的钙离子与果胶分子形成了稳定的离子交联网络，羟基伸缩峰的红移（从3300cm移至3259cm）证明了这一点，表明形成了配位键。（2）当蛋壳粉浓度在1.5%至2.5%之间时，薄膜的拉伸强度从1.77MPa增加到2.68MPa，而水蒸气透过率从14.31g/m/24h降至11.66g/m/24h，阻隔性能提高了18.4%。（3）添加橄榄苦苷显著提高了薄膜的抗氧化能力，且呈剂量依赖性。具体而言，随着橄榄苦苷浓度从0.1%提高到1.5%，2,2-二苯基-1-苦基肼（DPPH）自由基清除活性从16%显著提高到80%。这种逐步增强反映了橄榄苦苷强大的供电子和氢原子转移能力，它可以有效地中和自由基并终止氧化过程的链反应。橄榄苦苷的多酚结构提供了多个能够与活性物质相互作用的羟基，从而增强了复合膜的整体抗氧化反应。这些发现表明，所开发的复合膜在活性食品包装应用方面具有巨大潜力，为农业副产品的高值化利用提供了一种可持续的方法，并推动了环保包装材料的发展。
电化学硝酸盐还原制氨（NORR）为传统氨合成提供了一种可持续的替代方法。然而，其实际效率受到与缓慢的阳极析氧反应（OER）相关的高能量消耗的阻碍。用有利的硫化物氧化反应（SOR）取代OER可显著降低电池电压，同时将硝酸盐和硫化物污染物转化为有价值的氨和硫。在本研究中，非晶态NiP和CoS催化剂分别电沉积在泡沫镍（NF）上作为高性能阴极和阳极。相对于可逆氢电极（RHE），NiP/NF阴极在-0.2 V时实现了0.332 mmol h cm的可观NH产率，法拉第效率（FE）为95.4%，而CoS/NF阳极在100 mA cm时相对于RHE表现出0.376 V的低SOR过电位。与传统的NORR || OER系统相比，耦合的NORR || SOR系统在10 mA cm时电池电压降低了1.538 V，从而使氨生产的能量消耗降低了73%。这项工作不仅为合理设计高性能NORR和SOR电催化剂提供了指导，也为同时处理硝酸盐/硫化物废水和资源回收铺平了一条有效途径，展示了巨大的应用潜力。
背景：越来越多的证据表明，重度抑郁症（MDD）患者的静息态脑振荡会发生改变。然而，有或无自杀意念（MDD-SI或MDD-NSI）的MDD患者的神经生理学和神经病理学仍知之甚少。 方法：本研究招募了90名首次发作且未接受过药物治疗的MDD患者（FEDN）和44名健康对照参与者。采用贝克自杀意念量表（BSSI）评估自杀意念。使用精神分裂症认知功能成套测验共识版（MCCB）评估神经认知功能。闭眼记录10分钟的静息态脑电图（EEG）。 结果：与健康对照（HCs）相比，有和无自杀意念（SI）的重度抑郁症（MDD）患者枕叶区域的相对阿尔法功率均降低。MDD-SI组和MDD-NSI组之间枕叶相对阿尔法功率无显著差异。此外，与HCs相比，无SI的MDD患者在左右枕叶区域的相对德尔塔功率均增加（相对左枕叶德尔塔：p = 0.013；相对右枕叶德尔塔：p = 0.002）。与HCs相比，MDD-SI患者右枕叶区域的相对伽马功率显著增加（相对右枕叶伽马：p = 0.027），而MDD-NSI患者左额叶区域的相对伽马功率升高（相对左额叶伽马：p = 0.011）。与HCs相比，MDD-NSI患者的额叶阿尔法不对称性（FAA）显著降低。此外，在MDD-NSI组中发现枕叶区域的相对阿尔法功率与注意力表现呈负相关，但在MDD-SI组或HCs中未发现。 局限性：相对较小的样本量和研究的横断面性质可能会限制这些发现的普遍性。 结论：我们的研究结果表明，无论自杀意念状态如何，首次发作、未接受过药物治疗的MDD患者的脑振荡都会发生改变。然而，基于本研究，静息态脑电图（rsEEG）不是从未接受过药物治疗的患者中筛选MDD-SI与MDD-NSI的合适生物标志物。rsEEG作为区分接受药物治疗的MDD患者自杀风险的生物标志物的效用仍有待验证。此外，认知障碍和相关的阿尔法功率改变可能是类似状态的标志物，尤其是在MDD-NSI患者中。
目标：自世纪之交以来，亚太地区的低收入和中等收入国家在生殖、孕产妇、新生儿和儿童健康（RMNCH）方面取得了重大进展。然而，一些国家和人群仍然落后，面临着高死亡率以及基本卫生服务获取不足的问题。这些差距凸显了加强服务覆盖的迫切需求，特别是针对未被覆盖和处境不利的人群。我们分析了该地区低收入和中等收入国家在RMNCH干预措施方面基于财富的不平等情况，并评估了消除此类不平等后覆盖范围的提升情况。 研究设计：重复横断面研究。 方法：利用世界卫生组织健康不平等数据存储库中来自人口与健康调查和多指标类集调查的数据，我们分析了八项基本RMNCH干预措施的综合覆盖指数（CCI），使用分类数据，通过绝对和相对不平等衡量指标（差异、比率、斜率和不平等相对指数）来评估国家和财富五分位数特定覆盖率及不平等的最新情况和时间趋势。我们进一步考察了各国不平等水平及其相对于国家RMNCH覆盖水平的趋势。最后，我们计算了影响指标，包括人群归因风险和分数，以研究消除基于财富的不平等对国家覆盖水平的潜在影响。 结果：RMNCH CCI中基于财富的不平等普遍存在，最富有的五分位数人群的覆盖率通常远高于最贫穷的人群。然而，各国在基于财富的不平等水平和模式方面呈现出复杂的情况。观察到了不同的模式，包括顶部和底部不平等分布以及随时间变化的不同轨迹，突出了重要的国家特定背景。虽然随着时间推移各国的不平等有所下降，但在一些国家，覆盖差距却扩大了。平等方面的改善大多伴随着国家平均覆盖率的提高。通过消除最富有五分位数人群与其他人群之间的覆盖率差异，国家平均CCI可取得显著提升。 结论：消除不平等可推动亚太地区RMNCH服务覆盖范围的大幅提升。各国基于财富的不平等模式可为针对未被覆盖和处境不利人群的政策干预提供指导。
目的：已发现具有血小板反应蛋白1型基序的解整合素样金属蛋白酶13（ADAMTS13）增加且与糖尿病视网膜病变（DR）相关。本研究旨在确定ADAMTS13在DR血管生成发病机制中的作用。 方法：使用蛋白质免疫印迹法、实时定量聚合酶链反应、免疫荧光法和酶联免疫吸附测定法，在人视网膜微血管内皮细胞（HRMVECs）、增殖性DR患者的玻璃体样本和糖尿病小鼠模型中评估ADAMTS13的表达。采用细胞活力、管腔形成、Transwell迁移和伤口愈合试验研究ADAMTS13敲低在HRMVECs中的作用，并使用视网膜胰蛋白酶消化和伊文思蓝染料渗漏试验在糖尿病小鼠中进行研究。应用RNA测序研究ADAMTS13敲低介导的新生血管形成减少的分子机制。 结果：本研究表明，在患者中，高糖上调了玻璃体中ADAMTS13的水平；在体外，高糖浓度上调了ADAMTS13，同时细胞增殖、迁移和管腔形成增加。ADAMTS13敲低减少了这些变化。在体内，糖尿病小鼠的视网膜血管渗漏和无细胞毛细血管增加，而抑制ADAMTS13可减少这些变化。此外，本研究证明ADAMTS13在DR中独立于血管内皮生长因子（VEGF）调节 polo样激酶1（PLK-1）/血管生成素-2（Ang-2）轴。 结论：我们的研究揭示了ADAMTS13参与DR的发展以及通过PLK-1/Ang-2信号通路参与血管生成。靶向涉及的ADAMTS13相关途径可能成为DR患者的一种新的治疗方法。
内皮-间充质转化（EndMT）是一个动态过程，在此过程中，内皮细胞（ECs）减弱细胞间相互作用，破坏基底膜，并经历细胞极性改变以获得间充质表型。EndMT的中间阶段，即部分EndMT，使细胞能够展现内皮细胞和间充质细胞的部分功能及特征。这赋予内皮细胞独特的生理功能，并反映了逆转EndMT过程的潜力。在本文中，我们综述了EndMT在不同器官中的作用、与EndMT相关的分子网络、EndMT在心脏生理活动和病理生理损伤中的发生情况，以及EndMT的调节因子，从而为调控与EndMT相关的生理变化和疾病进展提供新的视角。
目的：研究从出生到6岁期间不良童年经历（ACEs）暴露的时间和累积情况与7至10岁龋齿变化之间的关联。 方法：这是一项纵向研究，使用了英国布里斯托尔阿冯父母与儿童纵向研究（ALSPAC）中7633名儿童的数据。通过母亲及其伴侣从孩子出生到6岁每年填写的问卷来确定八种ACEs（身体虐待、情感虐待和性虐待；父母精神疾病、分居、药物滥用和犯罪；以及父母间暴力）的经历。ACEs按横断面（各年龄的共现情况）和纵向（累积情况）进行计数。使用儿童报告的7岁和10岁时龋齿和补牙的数量来测量龋齿情况。采用混合效应泊松回归对龋齿增量进行建模，并对混杂因素进行调整。 结果：7岁时龋齿和补牙的平均数量为1.06（95%置信区间：0.99，1.12），10岁时增加到1.47（95%置信区间：1.40，1.54）。ACEs的累积与更大的龋齿增量相关（率比：1.15，95%置信区间：1.02，1.30）。就ACEs暴露的时间而言，只有在4岁（RR = 1.13，95%置信区间：1.03 - 1.23）、5岁（1.13，95%置信区间：1.03 - 1.23）和6岁（1.14，95%置信区间：1.03 - 1.27）时ACEs的共现与更大的龋齿增量相关。 结论：生命最初6年中ACEs的累积暴露与随后的龋齿变化之间存在剂量反应关系。此外，近期（4 - 6岁）暴露于ACEs似乎比早期暴露与儿童龋齿的关系更为密切。 临床意义：童年时期的逆境经历，如儿童虐待和家庭功能失调，会增加儿童患龋齿的风险。这些知识有助于牙医在常规牙科检查中识别易受影响的儿童或家庭。
背景：关于不同抗抑郁药治疗帕金森病的有效性，证据不足。本试验旨在提供有力证据，证明三环类药物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对帕金森病患者抑郁症的疗效。 目的：评估在英国国家医疗服务体系中，除标准心理护理外，三环类去甲替林和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂艾司西酞普兰治疗帕金森病抑郁症的临床疗效和成本效益。 设计：为期47个月的多中心、三臂、安慰剂对照、双盲随机对照试验，设有内部预试验阶段。408例患者按1∶1∶1随机分为安慰剂组、去甲替林组和艾司西酞普兰组。预试验旨在在6个月内从10个地点招募46名参与者，以确定试验是否可行。 干预措施：参与者除接受现有的标准心理护理外，还接受去甲替林（65岁及以下患者目标剂量为100mg，65岁以上患者或肝功能损害患者目标剂量为50mg）、艾司西酞普兰（65岁及以下患者目标剂量为20mg，65岁以上患者或肝功能损害患者目标剂量为10mg）或安慰剂治疗。 结局指标：主要结局指标为8周时的贝克抑郁量表第二版（BDI-II）。次要结局指标包括临床医生和患者报告的结局指标，并进行安全性总结。 结果：招募了52例患者并随机分组，分别接受去甲替林、艾司西酞普兰或安慰剂对照片治疗。这实际上是内部预试验阶段，试验在此阶段被截断。所有组从基线到第8周时BDI-II评分均有所降低。安慰剂组从基线时的平均24.3（标准差7.8）降至第8周时的15.7（标准差5.8），去甲替林组从20.5（标准差3.8）降至12.6（标准差8.1），艾司西酞普兰组从23.3（标准差8.0）降至14.6（标准差8.4）。两个活性药物组与安慰剂组之间BDI-II评分的降低无显著差异，去甲替林与安慰剂比较的平均变化为-3.1（95%置信区间-8.66至2.53，P=0.28），艾司西酞普兰与安慰剂比较的平均变化为-0.7（-6.11至4.70，P=0.80）。然而，去甲替林组与安慰剂组在患者健康问卷9项评分的降低方面存在统计学显著差异（P=0.01），而艾司西酞普兰组与安慰剂组相比无差异（P=0.33）。不良事件、运动障碍协会统一帕金森病评定量表评分或蒙特利尔认知评估评分均无差异。健康经济结局的描述性分析表明，各时间段或组间无显著差异。 局限性：本试验受帕金森病抑郁症患者招募数量少的限制。 未来研究方向：未来试验应专注于一种而非两种药物，以减少不符合条件的患者数量和样本量。或者，与目前尚无但可能有额外益处的化合物进行三臂比较，也可能提高招募率。 结论：由于招募率低，ADepT-PD试验在预试验阶段结束时终止。关于活性治疗的疗效和安全性，只能得出有限的结论。 试验注册：本试验注册为NCT03652870。 资金来源：本研究由英国国家卫生与保健研究所（NIHR）卫生技术评估项目资助（NIHR资助编号：16/145/01），全文发表于《》第29卷，第57期。更多资助信息请见NIHR资助与奖项网站。
盐胁迫，尤其是日益严重的次生盐胁迫，严重影响了全球苹果产量。减轻盐胁迫引起的氧化损伤对于苹果植株的耐盐性至关重要。然而，盐信号如何触发苹果中过量活性氧（ROS）缓解系统仍不清楚。在本研究中，我们鉴定了一个盐诱导基因MdGRF10（编码一种14-3-3蛋白），其过表达使转基因苹果植株减少了氧化损伤并增强了耐盐性。此外，还发现一种盐激活的类受体胞质激酶MdPBL34与MdGRF10的C末端相互作用并使其磷酸化。这种磷酸化促进了MdGRF10与褪黑素限速合成酶MdASMT1（N-乙酰血清素甲基转移酶）之间的相互作用。在转基因苹果植株中对其进行过表达或通过CRISPR/Cas9敲低表明，MdASMT1在褪黑素介导的ROS清除以实现耐盐性方面至关重要。它们的相互作用通过减少MdASMT1的泛素介导降解来稳定MdASMT1，从而提高褪黑素水平、减少氧化损伤并因此促进耐盐性。我们的研究结果表明，14-3-3蛋白可以以磷酸化依赖的方式整合盐信号。此外，首次鉴定出MdPBL34参与盐信号传导。我们的研究揭示了苹果中一个响应盐胁迫的新型MdPBL34-MdGRF10-MdASMT1调控模块，这将有助于富含褪黑素的耐盐苹果树的分子育种。
目的：按出院后90天生存状态分层，研究缺血性卒中住院后出院处置方面的种族和城乡差异。 设计：使用医疗保险索赔数据进行的回顾性横断面研究。 设置与参与者：2021年以缺血性卒中为主要诊断住院的医疗保险按服务收费受益人的全国代表性5%样本（N = 6804）；18%被认定为少数族裔，19%居住在农村地区。 方法：数据取自2021年住院患者标准分析文件和医疗保险受益人汇总文件。主要结局是出院处置，分为：（1）回家或接受家庭医疗护理；（2）熟练护理机构（SNF）或住院康复机构（IRF）；（3）临终关怀或其他机构。种族或族裔以及城乡属性是关键自变量，城乡属性使用城乡通勤区（RUCA）代码进行分类。我们按生存状态（住院期间或90天内死亡与存活超过90天）进行分层分析。多项逻辑回归模型对人口统计学、临床和社会经济协变量进行了调整。 结果：在所有受益人中，44.4%出院回家或接受家庭医疗护理，39.9%入住SNF或IRF，10.5%接受临终关怀或入住另一家医院，5.2%在住院期间死亡。在存活至出院的患者中，13.6%在90天内死亡。其中，与白人患者相比，黑人和西班牙裔患者出院时进入临终关怀或其他机构的几率较低[优势比（OR）0.38，95%置信区间0.20 - 0.73]。与城市患者相比，居住在农村相邻地区的患者出院时进入临终关怀或其他机构的几率较低（OR 0.56，95%置信区间0.31 - 1.01）。在存活者中未发现显著差异。 结论与启示：出院处置方面的差异集中在接近生命末期的患者中。这些发现凸显了农村和少数族裔人群在临终关怀和机构护理获取方面的差距，强调需要有针对性的政策和临床干预措施，以促进卒中后护理过渡的公平性。
富马酸盐是主要由三羧酸（TCA）循环和尿素循环产生的关键代谢物。除了具有代谢作用外，其亲电性使其能够共价修饰半胱氨酸；此外，由于其类似α-酮戊二酸（α-KG）的结构，它还可以作为α-KG依赖性双加氧酶的竞争性抑制剂，用于表观遗传重塑。最近的进展拓宽了富马酸盐作为代谢与先天免疫和适应性免疫之间桥梁的作用，提示其在抗癌免疫和自身免疫性疾病中可能具有重要功能。在此，我们综述富马酸盐代谢与免疫之间的联系；描述富马酸盐在癌症、自身免疫性疾病和其他疾病中的调节机制；并探讨富马酸盐及其酯类在免疫治疗中的临床意义。
引言：严重二尖瓣反流（MR）带来了重大的治疗挑战，尤其是在手术风险高或不适合经导管缘对缘修复（TEER）的患者中。经导管二尖瓣置换术（TMVR）已成为一种可行的替代方案，EVOQUE Eos系统代表了下一代完全可回收的经房间隔TMVR平台，旨在解决先前在安全性、解剖适应性和操作控制方面的局限性。 涵盖领域：本综述概述了EVOQUE Eos TMVR系统的设计特点、操作注意事项和早期临床性能，参考了首例人体试验结果和正在进行的MISCEND试验。此外，还将EVOQUE Eos与其他当代TMVR系统进行了比较。文中还讨论了瓣周漏、左心室流出道（LVOT）梗阻、出血和低密度瓣叶增厚（HALT）等操作挑战。 专家意见：EVOQUE Eos系统通过提供完全经皮入路、直观的部署和可回收性，标志着TMVR取得了关键进展。虽然早期结果令人鼓舞，但仍需要更多数据来指导患者选择、抗血栓管理和瓣膜的长期耐用性。该系统可能在不断扩大的MR治疗领域中发挥核心作用，有望在未来几年改变标准治疗方法。
目的：基于近期纵向观察性研究，综合分析有关老年人孤独感决定因素的研究。 方法：遵循PRISMA指南（PROSPERO识别号CRD420251006752）。2025年3月中旬，检索了四个权威数据库，并进行了额外的手工检索。纳入2018年6月以来发表的关于老年人孤独感决定因素的观察性纵向研究。我们提取了主要特征并评估了研究质量。 结果：总体而言，本综述最终纳入了47项研究。关于孤独感的社会经济决定因素之间的联系，主要存在混合/不确定的证据，而配偶离世主要与较高的孤独感相关。关于支持和志愿服务决定因素，有谨慎的证据表明志愿服务可能有助于预防孤独感。关于心理健康/心理因素，大多数研究表明抑郁症状与生活意义/目的和孤独感之间存在双向关系。关于健康相关因素，自评健康状况差往往与较高的孤独感相关。也有一些证据表明感官障碍与较高的孤独感之间存在联系，而其他健康相关因素，如功能障碍，与孤独感的关联并不一致。 结论：我们的系统综述确定了老年人孤独感的一些风险因素，包括配偶离世、心理健康状况不佳、生活无意义、自评健康状况差和感官障碍。此外，志愿服务可能有助于避免孤独感。因此，努力支持经历配偶离世的人、避免心理健康状况差和自评健康状况不佳、增强生活意义、保持感官能力以及鼓励志愿服务，可能有助于预防老年人的孤独感。
大环内酯类耐药肺炎支原体（MP）数量的增加对全球人类健康构成威胁。本研究调查了NLRP3炎性小体在支原体肺炎（MPP）中的作用。收集了MPP患者（n = 40）和健康对照者（n = 20）的血清样本。使用MP（菌株ATCC15531）感染的C57BL / 6 J或Nlrp3小鼠，无论是否接受MCC950治疗，以探讨NLRP3炎性小体的作用。通过酶联免疫吸附测定法测定炎性细胞因子的浓度。通过苏木精-伊红染色确定组织形态学变化。用定量PCR和蛋白质印迹法检测NLRP3的转录和翻译水平。MPP患者血清白细胞介素（IL）-1β和IL-18水平较高，同时NLRP3 mRNA和蛋白质水平升高。NLRP3高表达与发热持续时间、住院时间、C反应蛋白和乳酸脱氢酶水平以及大环内酯类耐药性相关。在MP感染过程中，小鼠体内的NLRP3炎性小体逐渐被激活，同时肺损伤和炎症加剧。然而，MP感染的Nlrp3小鼠肺损伤和炎症减轻。此外，MCC950减轻了MPP小鼠的肺损伤和炎症，阿奇霉素与MCC950联合使用比单独使用阿奇霉素或MCC950具有更强的效果。NLRP3炎性小体激活会加剧MPP中的肺损伤、炎症和大环内酯类耐药性，这意味着干扰NLRP3炎性小体可能是MPP治疗的一种策略。
生物土壤结皮（生物结皮）对干旱生态系统中的氮（N）循环至关重要，但积雪如何调节这些过程仍不清楚。本研究调查了中国古尔班通古特沙漠中不同积雪覆盖对以苔藓、地衣和蓝藻为主的生物结皮的固氮、氨氧化（AO）和微生物网络的影响。冬季对生物结皮样地进行了积雪处理，包括双倍积雪（DS）、自然积雪（CK）和去除积雪（RS）。春季分析了固氮和AO速率、土壤性质（土壤含水量（SWC）、有机碳（SOC）、无机氮）和微生物共现网络。DS提高了固氮速率，特别是在以蓝藻为主的结皮中（高达0.4μg N g -1 天 -1 ），而苔藓结皮在RS条件下固氮增加（速率可达0.4μg N g -1 天 -1 ），这与SWC增加（r = 0.72）和SOC增加（r = 0.65）相关。相反，RS使生物结皮的AO速率降低了50 - 67%，蓝藻的下降最为明显（20μg N g -1 天 -1 ）。DS条件下的微生物网络在苔藓结皮中表现出更高的模块性（模块性 = 0.85），表明群落结构有序、具有协作性，而RS使网络碎片化，尤其是在蓝藻中（模块性 = 0.41）。RS条件下土壤盐分（EC）和pH与微生物活性呈负相关。苔藓结皮具有恢复力，在不同积雪覆盖下保持稳定的固氮和微生物多样性，而蓝藻对干旱更为敏感。这些结果突出了积雪在春季通过保持水分和积累SOC来维持氮循环的关键作用。如气候变化预测的那样，积雪减少可能对以蓝藻为主的结皮产生不成比例的影响，从而破坏土壤肥力。优先保护苔藓生物结皮的保护策略可以增强干旱地区景观的生态系统恢复力。本研究突出了积雪状况、生物结皮类型和微生物功能之间的相互作用，并为预测变暖干旱地区的氮循环动态提供了见解。
目的：评估使用含有透明质酸（HA）或卡波姆940（CAR）、氮氟共掺杂二氧化钛纳米颗粒（NP；NF_TiO₂）以及6%过氧化氢（HP）并由紫光发光二极管激活的实验性凝胶进行诊室漂白后的漂白效果、牙齿敏感度（TS）、牙髓氧饱和度（SaO）以及患者满意度。 方法：72名参与者被随机分为三组（每组n = 24）：HP35（市售漂白凝胶）、HA-NP-HP6+LED组以及CAR-NP-HP6+LED组。漂白每周进行一次，共三次（每次30分钟；间隔1周）。每次治疗前后记录TS（视觉模拟评分法）和SaO，并在治疗后7天重新评估TS。在基线、治疗后14天和6个月时评估牙齿颜色。计算参数ΔEab、ΔE、ΔWI和ΔSGU。使用主观量表评估患者满意度。采用单因素方差分析及Tukey事后检验和非参数检验进行统计分析（α = 0.05）。 结果：14天后，HP35组的漂白效果显著更高。然而，在6个月评估时，实验性凝胶表现出相似的性能。实验组的TS显著更低（p < 0.05），而所有组的SaO水平保持稳定。所有参与者（100%）均对结果表示满意。 结论：含有6%过氧化氢和NF_TiO₂纳米颗粒的低浓度漂白凝胶在6个月后显示出与35%过氧化氢凝胶相当的效果，牙齿敏感度更低，且对牙髓氧饱和度无不良影响。所有组的患者满意度都很高，支持了这些更安全的实验性凝胶的临床可行性。 临床意义：用NF_TiO₂纳米颗粒增强并由紫光发光二极管激活的低浓度凝胶可能提供一种有效且以患者为中心的漂白选择，在保持长期效果的同时将敏感度降至最低。
脂质纳米颗粒（LNPs）是用于药物递送的多功能平台，为靶向治疗、基因治疗和疫苗提供了解决方案。立方液晶纳米粒——立方相脂质纳米颗粒——具有独特的结构特性，可能允许直接进行胞质递送，绕过通常会限制细胞内药物递送的内吞途径。尽管它们具有潜力，但立方液晶纳米粒与哺乳动物细胞相互作用的机制，尤其是它们的膜融合行为，仍不清楚。本研究采用基于多模态显微镜的方法来研究立方液晶纳米粒与细胞的相互作用，重点关注膜融合、脂质交换和内体逃逸。先进的成像技术，包括透射电子显微镜、扫描电子显微镜和低温扫描电子显微镜以及活细胞荧光成像，与定制的立方液晶纳米粒变体一起使用，以在微米和纳米尺度上检查相互作用。将立方液晶纳米粒的行为与其他纳米颗粒（如脂质体和金纳米颗粒）进行比较。首次在纳米尺度上观察到与哺乳动物质膜和内体膜的膜融合，揭示了立方液晶纳米粒如何绕过传统的内吞途径将货物直接递送至胞质溶胶中。这项工作为LNP-细胞相互作用提供了关键见解，确立了立方液晶纳米粒作为克服药物递送中内体逃逸限制的有前途的候选者。这些发现将有助于开发下一代基于脂质的纳米载体，特别是对于RNA治疗，其中有效的胞质递送对于治疗效果至关重要。
直肠给药通过避免首过代谢为某些药物治疗提供了优势。一些生理因素，如低缓冲能力和直肠成分，会影响结肠直肠给药。为了优化这一过程，脂质纳米颗粒有潜力优化给药，因为它们可以被操控以在生理流体中提高性能。在此，我们研究了四种不同配方的脂质纳米颗粒与结肠直肠流体之间的相互作用。我们证明，结肠直肠流体的特定成分会影响脂质纳米颗粒的大小和结构，这取决于脂质纳米颗粒的表面化学、脂质组成和结构。不同脂质颗粒结构的变化因其组成和结构而异。例如，由单油酸甘油酯（MO）和油酸形成的反六角相（H）颗粒在与直肠流体混合时转变为H相和双连续立方相（V）Im3m的混合物。虽然立方液晶颗粒的粒径发生了变化，但结构未变，对附着的蛋白质冠层的定量分析表明，与基于植烷三醇的纳米颗粒相比，基于MO的纳米颗粒有更多结合的生物大分子。这项研究证明了生物流体的特定成分如何影响脂质纳米颗粒的大小和纳米结构。这一知识将有助于改进用于特定部位治疗的更有效药物递送系统的设计。
细胞外基质（ECM）被认为是细胞行为的关键调节因子，其硬度在癌症和心血管疾病等病理状况的发展中起着至关重要的作用。虽然细胞外囊泡（EVs）是细胞间通讯的重要介质，但基质硬度对EV分泌的影响仍知之甚少。本研究调查了底物硬度如何影响小鼠乳腺和心脏成纤维细胞（乳腺癌和心脏微环境中的关键基质细胞类型）中EV的大小和组成。重要的是，发现了硬度调节的EV蛋白质组学货物，为机械信号如何重新编程成纤维细胞衍生囊泡的信号功能提供了新见解。研究结果表明，底物硬度显著改变EV特征，在硬度低于20kPa时大小增加，而在更硬的底物上则减小。涉及p53和硫氧还蛋白的机械转导途径被确定为这些改变的调节因子，硫氧还蛋白在乳腺成纤维细胞中起主要调节作用，而p53在心脏成纤维细胞中起主要调节作用。这些结果强调了ECM硬度在调节EV分泌中的重要性，并突出了受ECM重塑影响的候选途径，这些途径可能值得进一步研究其治疗相关性。
在本文发表后，一位关注此事的读者提请编辑注意，第5728页图2中所示的流式细胞术（FCM）数据的四个图包含重叠区域，这些区域本应呈现不同执行的实验。此外，还有迹象表明某些数据可能与图4和图5重叠（本文中另外两个包含FCM数据的图）。由于上述数据在这三个图的不同象限之间具有明显的相似性，《分子医学报告》的编辑决定，鉴于对所呈现数据总体缺乏信心，应从该期刊撤回本文。已要求作者对这些问题作出解释，但编辑部未收到答复。编辑就所造成的任何不便向读者致歉。[《分子医学报告》18: 5726 - 5732, 2018; DOI: 10.3892/mmr.2018.9604]
多溴二苯醚（PBDEs）已知会干扰神经内分泌功能，并损害围产期生长和生殖健康。然而，围产期接触PBDEs后的长期生殖毒性仍知之甚少。本研究调查了围产期接触2,2',4,4'-四溴二苯醚（BDE-47）对青春期后代生殖发育的影响。雌性C57BL/6 J小鼠在围产期（妊娠第13.5天至出生后第7天）以0（对照）、10和50 mg/kg的剂量接触BDE-47。随后，从青春期后代小鼠中收集性腺组织和血清进行分析。使用苏木精和伊红（H&E）染色对性腺组织切片进行组织学检查，发现结构改变。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）评估母鼠和后代血清中的生殖内分泌激素水平（E、LH、FSH、AMH和T）。随后，采用多重免疫组织化学（mIHC）染色观察青春期雄性幼崽睾丸间质中的蛋白质表达。在母鼠中，围产期接触BDE-47导致初级和次级卵母细胞数量增加，同时卵巢中的黄体数量减少。此外，在10 mg/kg BDE-47组中观察到子宫内膜厚度增加和血清E水平升高。在青春期雌性后代中，发现卵巢中的次级卵母细胞和黄体增加，两个剂量组的血清E水平均升高，而10 mg/kg BDE-47组的AMH水平降低。在雄性后代中，注意到睾丸结构疏松、一些生精细胞脱落和细胞质空泡化。附睾上皮细胞比对照组短，有空泡结构且精子含量减少。睾酮分泌随剂量增加而相应减少。与激素变化一致，在接触50 mg/kg BDE-47的青春期雄性幼崽的睾丸间质中，观察到Cyp11a1阳性细胞以及StAR和Cyp11a1双阳性细胞减少，表明类固醇生成酶功能障碍。总之，围产期接触BDE-47会破坏母鼠和后代小鼠的性腺组织结构，影响激素水平，并损害类固醇激素的正常合成，从而产生生殖毒性作用。这些发现突出了围产期接触BDE-47相关的潜在长期生殖健康风险，并强调需要进一步研究以阐明潜在机制并制定预防策略。
对环境库兹涅茨曲线（EKC）假说的担忧仍然是关于经济增长是否不可避免地会恶化环境状况或最终导致可持续性改善的辩论的核心。虽然EKC框架已经得到了广泛检验，但关于它在发达的经合组织国家与后期工业化的亚洲国家之间如何表现的比较证据有限。受这一差距的推动，本研究调查了1990年至2020年期间经合组织国家以及包括中国和印度在内的选定后期工业化亚洲国家的环境库兹涅茨曲线（EKC）假说的有效性，该假说假定经济增长与环境退化之间存在非线性关系。EKC假说表明，二氧化碳排放在经济发展初期会增加，但在达到一定收入门槛后最终会下降。本研究使用FMOLS、AMG、CCEMG估计量等先进的面板计量技术以及因果关系分析，考察了经济增长和能源消费对二氧化碳排放的影响。对于经合组织国家，研究结果支持EKC假说，揭示了人均GDP与二氧化碳排放之间呈倒U形关系。这表明经济增长最初会加剧排放，但随着经济向更高收入水平转型，排放会减少。结果还表明从经济增长到排放和能源消费存在单向因果关系，以及排放与能源使用之间存在双向因果关系。相比之下，EKC假说不适用于中国和印度等后期工业化国家。这些国家呈现出一种线性关系，即排放随着经济增长持续上升，这反映了它们对化石燃料的严重依赖和工业扩张。这些截然不同的结果凸显了采取针对性政策干预措施的必要性。发达经济体应加快向可再生能源的转型，而后期工业化国家则需要制定战略，使经济增长与排放脱钩。本研究通过强调不同经济背景下的各种环境挑战，并为符合全球减排目标的可持续发展政策提供可操作的见解，为相关文献做出了贡献。在后期工业化国家的案例中，因果关系分析表明从GDP到碳排放和能源消费存在单向因果关系，以及碳排放与能源消费之间存在双向因果关系。这些发现表明，经济增长在这些经济体中继续推动更高的排放，从而对EKC假说提出了挑战。具体而言，结果意味着经合组织国家应通过加强可再生能源的采用和效率措施来巩固其在实现净零目标方面的进展，而中国和印度则需要采取更具雄心的干预措施，如碳定价、可再生能源激励措施和产业结构调整。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）的预后因素由首次观察时或随访期间的临床特征和疾病进展速度确定。与疾病晚期相关的预后因素尚不确定。我们试图确定晚期ALS患者生存的预测因素。我们分析了在我们诊所随访的进展至晚期ALS患者的数据，晚期ALS定义为ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）≤24（A组），此后随访至少6个月的患者构成B组。我们研究了人口统计学和临床变量，包括表型、性别、年龄、诊断延迟（诊断时的疾病持续时间）、无创通气（NIV）、经皮内镜下胃造口术（PEG）、早期（从诊断到ALSFRS-R≤24）及此后的晚期功能进展率（ΔFS）和生存率。采用Cox回归进行多变量分析以确定晚期生存的预测因素。A组包括704例患者，B组包括260例患者。对于A组，与生存时间较短相关的预测因素为延髓起病（P = 0.03），以及诊断时和直至晚期的ΔFS（P < 0.001）。对于B组，与生存时间较短相关的预测因素为年龄较大（P = 0.005）、延髓起病（P = 0.02）、诊断延迟较短（P < 0.001）、直至晚期的ΔFS（P < 0.02）和晚期ΔFS（P < 0.001），但不是诊断时的ΔFS。与一般ALS人群相似，晚期患者的生存可通过年龄、起病部位和诊断延迟来预测。虽然晚期的ΔFS具有预后价值，但诊断时的初始ΔFS则不然。因此，对于已处于晚期的患者，持续监测功能衰退仍然至关重要。
细胞分割是广泛的基于显微镜的生物学研究的基础。深度学习彻底改变了二维（2D）细胞分割，实现了跨细胞类型和成像模式的通用解决方案。这得益于图像采集、标注和计算易于扩展。然而，三维（3D）细胞分割需要对二维切片进行密集标注，仍然面临重大挑战。手动标注3D细胞以训练广泛适用的分割模型是不可行的。即使在高对比度图像中，标注也模糊且耗时。在此，我们开发了一种理论和工具箱u-Segment3D，用于二维到三维分割，它与任何生成基于像素的实例细胞掩码的二维方法兼容。u-Segment3D无需训练数据就能将二维实例分割转换并增强为三维一致实例分割，在11个真实数据集上得到了验证，这些数据集包含超过70,000个细胞，涵盖单细胞、细胞聚集体和组织。此外，u-Segment3D与原生三维分割具有竞争力，当细胞密集且形态复杂时甚至更胜一筹。
毛荔枝种子作为副产品被丢弃，导致淀粉、蛋白质和脂质的浪费。因此，本研究调查了毛荔枝种子支链淀粉（CPSS'）-月桂酸（LA）-β-乳球蛋白（βLG）复合物的斜率对数消化动力学。与CPSS'相比，CPSS'-LA-βLG复合物支链淀粉长链减少，络合指数为52.11%，晶体结构呈现V型+B型。这些结果表明，络合后位于支链淀粉长链中的酶切位点被包裹，因此，与CPSS'（20.32%）相比，CPSS'-LA-βLG复合物中缓慢消化淀粉（SDS）含量显著增加（40.23%）。此外，CPSS'-LA-βLG复合物表现出相对结晶度、半结晶有序度、片层厚度和分子量增加，但微晶单元长度减少。与毛荔枝种子淀粉（CPSS）-LA-βLG复合物相比，这导致了致密和平滑的形态。基于化学计量分析，这些因素导致CPSS'-LA-βLG复合物中的SDS含量更高，初始（2.23×10分钟）和最终消化速率常数更低（1.43×10分钟），估计血糖指数更低（81.07），而CPSS-LA-βLG复合物中的相应值分别为（4.95×10分钟、1.99×10分钟和84.14）。还发现，与玉米、木薯和马铃薯淀粉复合物相比，不同的络合位点和包括氢键、疏水相互作用、静电吸引和范德华力在内的强作用力增强了CPSS'-LA-βLG复合物的酶抗性。因此，CPSS'-LA-βLG复合物可被视为一种良好的原料，用于制作缓解II型糖尿病或高脂血症的食品。
背景：在阿尔茨海默病中，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）升高与磷酸化tau181（pTau181）诱导的神经退行性变增加有关。 目的：然而，在东南亚地区，GFAP和pTau181在血管性/混合性痴呆中的作用需要阐明，该地区这些疾病的负担相当大。 设计：基于人群的横断面研究。 地点：新加坡生物标志物与认知研究（BIOCIS）。 参与者：本分析纳入了n = 583名（40.3%为男性）非痴呆但有风险的东南亚社区参与者的基线数据。所有参与者在主观记忆投诉问卷上均表现出认知症状，尽管他们可能有或没有客观认知缺陷，且不符合DSM - 5的痴呆标准。 方法：对非痴呆但有风险的东南亚研究参与者进行了执行功能评估的神经心理学测试、白质高信号（WMH）体积测量和血浆生物标志物表达测定。偏相关分析显示了不同的关联。简单调节分析揭示了血浆生物标志物影响执行功能与WMH之间关系的能力。 结果：WMH负担与神经丝轻链（NfL）和pTau181呈正相关。执行功能和处理速度与WMH负担呈负相关。GFAP与pTau181呈正相关，与执行功能呈负相关。NfL、GFAP、pTau181和淀粉样β42/淀粉样β40（Aβ42/Aβ40）比值独立调节执行功能/处理速度与WMH负担之间的关系。 结论：以GFAP为代表的炎症机制与tau病理和WMH相关，并且调节了WMH与认知表现之间的关联。
背景：基于κ游离轻链（KFLC）的κ指数（K指数）可替代寡克隆区带（OCB）检测鞘内免疫球蛋白合成。阳性结果的截断值各不相同；因此，有必要对不同方法进行进一步比较，以优化K指数用于诊断。 方法：我们分析了432对脑脊液/血清样本，并选取了77例OCB阳性患者，这些患者患有多发性硬化症（MS）、10年以上未进展为MS的临床孤立综合征（CIS）以及其他神经炎性疾病（非MS）。在Optilite平台（The Binding Site）上测量K指数子测试，在Hydrasys平台（Sebia）上通过等电聚焦测量OCB。 结果：OCB阳性病例的K指数高于OCB阴性病例。MS组的K指数高于CIS组（p = 0.0066）和非MS组（p < 0.0001）。K指数超过80.9提示MS高于CIS，61.4提示MS高于非MS。模拟无法检测到的脑脊液KFLC水平的不同值导致针对阳性OCB的截断值不同。使用该检测方法的检测限（LOD）并将灵敏度和特异性固定为95%来确定灰色区域，截断值为< 4.45（阴性）和> 12.92（阳性）。当无法检测到的脑脊液KFLC也被视为阴性时，针对OCB的特异性为99.7%，灵敏度为92.7%，灰色区域OCB验证测试占6%。 结论：由于脑脊液KFLC结果低于LOD的不同设置，已发表的K指数截断值各不相同。采用一种反射方法，即对某个K指数灰色区域内的样本进行OCB验证测试，且将脑脊液KFLC低于LOD的样本视为阴性，是最有效的实验室算法。K指数在MS中可能也具有预后价值。
对比剂诱导的急性肾损伤是儿科人群在静脉注射碘化造影剂后一个重要的关注点。本叙述性综述旨在系统评估儿童对比剂诱导的急性肾损伤的发病率、危险因素和诊断标准，解决报告率的变异性及其对临床实践的影响。进行本综述的基本原理源于需要阐明碘化造影剂暴露与急性肾损伤之间的关系，特别是在高危儿科患者中，因为现有文献的研究结果并不一致。使用PubMed、科学Direct和谷歌学术数据库进行了全面的文献检索，重点关注2020年至2025年期间发表的关于儿童对比剂诱导的急性肾损伤的研究。该综述确定了关键信息，包括对比剂诱导的急性肾损伤发病率在1.4%-35%之间，受慢性肾病、估计肾小球滤过率、年龄和性别等因素影响。研究结果强调需要标准化的诊断标准和方案，以改善儿童对比剂诱导的急性肾损伤的评估和管理。此外，在强有力的随机对照试验方面存在差距，突出了未来多中心研究探索用于早期检测的新型生物标志物和有效预防策略的必要性。本综述主张在儿科患者中采用平衡的方法使用碘化造影剂，同时旨在防止因不必要的原因而无法接受重要的诊断程序。
成纤维细胞通过产生细胞外基质（ECM）对皮肤结构和功能至关重要，它会通过衰老相关分泌表型（SASP）经历与ECM变化和炎症相关的衰老。转化生长因子（TGF-β）是一种多效性细胞因子，通过多种信号通路调节成纤维细胞功能，诱导细胞周期停滞、氧化应激、DNA损伤和SASP产生。这些过程破坏ECM稳态，加剧炎症并损害组织修复，导致皮肤病理变化。TGF-β诱导的成纤维细胞衰老涉及多种机制和途径。它通过上调细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂并激活p53途径来导致细胞周期停滞。TGF-β还通过增加活性氧（ROS）的产生、激活SMAD等途径并引起DNA损伤，促进氧化应激诱导的衰老。在光老化中，紫外线照射通过TGF-β相关机制诱导成纤维细胞衰老，减少胶原蛋白产生并增加基质金属蛋白酶（MMP）水平。TGF-β还抑制免疫细胞功能，营造一个加速细胞衰老的免疫抑制微环境。在白癜风、黑色素瘤等难治性皮肤病中，TGF-β发挥着复杂的作用。其异常激活驱动成纤维细胞衰老，影响免疫反应和皮肤结构。然而，维持TGF-β的正常表达可保持ECM稳态，促进胶原蛋白合成并降低炎症因子表达。针对TGF-β信号传导的新兴治疗策略显示出前景。药物制剂和光疗通过调节TGF-β途径减轻衰老，从而抑制ROS，增强胶原蛋白合成。联合方法可协同改善皮肤修复和弹性。总之，TGF-β通过各种机制和途径显著调节难治性皮肤病中的成纤维细胞衰老。其精确调节可增强皮肤修复和抗衰老治疗。然而，需要进一步研究来探索抗衰老成分之间的相互作用及其临床效果。
超声是一种利用高速、高压空化微射流清洁原油罐内沉积物的高效且环保的方法。然而，目前的研究忽略了超声清洗和沉积物去除过程中超声、流场和结构力场之间的耦合相互作用。因此，通过超声空化微射流去除沉积物的规律和动力学机制仍不明确。在这项工作中，我们开发了一个多物理场耦合模型，以定量表征超声操作参数和原油物理性质对清洗效率的影响。该模型进一步揭示了超声空化微射流去除沉积物背后的动力学机制。该模型的一个新颖之处在于，它以空化气泡生长半径和微射流速度作为关键耦合变量来耦合多物理场。该模型准确地描述了超声空化微射流清洗的动态过程。结果表明，降低超声频率和增加超声压力会增大气泡生长半径和微射流强度，从而提高沉积物去除效果。另一方面，较高的原油粘度会抑制空化微射流强度并削弱清洗效果。具体而言，当超声频率保持在20kHz且超声压力从120kPa增加到1000kPa时，沉积物去除率从0.005增加到0.036。相反，随着超声频率从20kHz增加到100kHz，沉积物去除率从0.011降低到0.006。本研究为超声空化技术在原油罐沉积物清洗中的应用提供了实际指导，并突出了该技术更广泛应用的潜力。
背景：由于缺乏给药指南和安全性信息，不建议将多替拉韦用于新生儿（28天及以下）。我们评估了两种儿科多替拉韦制剂在新生儿中的多剂量药代动力学和安全性：一种刻痕可分散片剂和一种新型口服分散片剂。 方法：我们在南非泰格堡医院对新生儿进行了一项1/2期、开放标签、单中心、两阶段随机试验，这些新生儿为足月儿（胎龄≥37周，出生体重≥2kg），其母亲在接受基于多替拉韦的抗逆转录病毒治疗。第二阶段的新生儿被随机分配（1:1）接受5mg多替拉韦，要么是半片刻痕可分散片剂（10mg），要么是一片口服分散片剂（5mg），在出生后的前2周每48小时给药一次，随后每日给药直至出生后第28天。在三次访视期间采集血浆药代动力学样本：入院时（首次多替拉韦剂量前和给药后1 - 3小时）；从第三次多替拉韦剂量开始但在出生后第4周之前的任何时间（多替拉韦剂量前和给药后1、2、4、6和48小时）；以及在出生后第4周期间（多替拉韦剂量前和给药后1 - 3小时）。主要结局是完成强化药代动力学采样的参与者中多替拉韦的药代动力学参数，即浓度 - 时间曲线下面积（AUC）、最大血浆浓度（Cmax）、表观清除率（CL/F）和谷浓度（Cmin），以及接受至少一剂多替拉韦的参与者中3级及以上非治疗相关和治疗相关不良事件的发生情况及任何不良事件。目标药代动力学标准为几何平均Cmax高于0.67μg/mL且个体Cmax低于17.0μg/mL。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT05590325。 结果：在2023年9月15日至2024年11月6日期间，41名新生儿被纳入研究、随机分组并接受了多替拉韦治疗（21名[51%]接受了可分散片剂，20名[49%]接受了多替拉韦片）；25名（61%）新生儿为男性，16名（39%）为女性。中位出生体重为3235g（范围2365 - 4330），首次多替拉韦剂量在出生后中位47小时（范围22 - 78）给药。在至少三剂多替拉韦给药后（出生后6 - 10天）采集的强化多替拉韦药代动力学谱在多替拉韦可分散片剂和多替拉韦片之间相似，多替拉韦浓度 - 时间曲线下面积（AUC）的几何平均值和CL/F分别为193.2μg·h/mL和0.026L/h。两种制剂的多替拉韦几何平均Cmax均高于0.67μg/mL。在每次药代动力学访视时，所有新生儿的多替拉韦Cmax均低于17.0μg/mL。没有不良事件与多替拉韦相关。观察到的最高严重程度的2例3级不良事件发生在1名患有肺炎的新生儿中。接受多替拉韦可分散片剂的21名新生儿中有12名（57%）共发生22起不良事件，接受多替拉韦片的20名新生儿中有14名（70%）共发生23起不良事件。所有39名完成随访的新生儿在研究结束时HIV检测均为阴性。 解读：据我们所知，这是首个提供从出生到出生后第4周多替拉韦给药指导的证据，支持将其纳入国家和国际抗逆转录病毒给药指南。 资助：国际药品采购机制。
设计并合成了三组新型哒嗪酮5a-h、6a,b和7a,b，作为针对结肠（HCT116）、肝脏（HepG2）和乳腺（MCF-7）癌细胞系的强效抗肿瘤药物。化合物5b,f和7a对所有测试细胞系HCT116、HepG2和MCF-7均表现出优异的细胞毒性活性，其IC值分别为7.69 - 15.66、9.46 - 26.44和6.93 - 18.40 μM，相比之下，多柔比星（IC = 5.23、4.5和4.17 μM）、索拉非尼（IC = 5.47、9.18和7.26 μM）和厄洛替尼（IC分别为5.61、18.12和48.36 μM）。此外，在正常乳腺上皮细胞系（MCF10A）上评估了合成衍生物的安全性。与厄洛替尼（SI值为0.56 - 4.84）相比，最有效的衍生物5b,f和7a对癌细胞表现出显著的选择性（SI值为2.29 - 12.77）。此外，测试了最有效的衍生物5b,f和7a对激酶的亲和力，其范围为33%至60%。对这些最有效的衍生物针对EGFR/VEGFR-2激酶抑制的进一步评估表明，哒嗪酮5f具有优于厄洛替尼（IC = 0.076 μM）的EGFR激酶抑制活性（IC = 0.042 μM）。此外，化合物5b和7a显示出强效的EGFR激酶抑制活性（IC分别为0.095和0.191 μM）。此外，化合物5b和5f具有出色的VEGFR-2激酶抑制活性（IC分别为0.051和0.032 μM），超过索拉非尼（IC = 0.056 μM）。此外，化合物7a表现出先进的VEGFR-2激酶抑制活性（IC = 0.090 μM）。此外，流式细胞术分析表明，最有效的衍生物5f诱导细胞周期停滞在G1期，导致细胞增殖抑制和凋亡诱导。化合物5b,f和7a的分子对接研究表明，它们与激酶的活性位点具有很强的结合亲和力，类似于厄洛替尼和索拉非尼，这解释了它们的高效性。使用SwissADME研究了最有效的哒嗪酮衍生物5f的理化性质和ADME性质。上述发现表明，化合物5f是设计双EGFR/VEGFR-2激酶抑制剂的有前景的先导化合物。
由于金砖国家集团的能源使用所产生的二氧化碳（CO₂）排放量约占全球的一半。因此，减少CO₂排放不仅对促进该集团的环境可持续性至关重要，对改善全球整体环境状况也至关重要。据此，本研究评估金融部门发展是否有可能使金砖国家减少其电力部门的排放，同时控制其对自然资源的依赖、可再生能源的采用、制度质量和国际贸易参与水平。关于创新性，虽然过去的研究大多评估金融发展和自然资源如何独立影响总CO₂排放水平，但本研究还强调了金融发展和自然资源对金砖国家基于电力部门的二氧化碳排放（PSCO₂）的联合影响。此外，尽管过去的研究考察了自然资源总体上如何影响CO₂排放，但本研究进一步探究以估计自然资源与CO₂排放之间的关系在对不同类型自然资源的依赖方面是否存在异质性。据此，基于实证估计发现，随着金砖国家金融部门的发展，其年度PSCO₂也可能上升。此外，还发现长期来看，对自然资源的更多依赖也会产生促进CO₂排放的影响。然而，金融部门发展和自然资源依赖共同作用可减少金砖国家的年度CO₂排放数据。因此，这些发现支持通过提供绿色金融服务来发展金融部门可以提高自然资源部门的生产率，这反过来可能使金砖国家部分抵消与自然资源依赖相关的PSCO₂增加的影响。此外，研究结果还证实，通过进行可再生能源转型可以降低年度PSCO₂。相反，发现提高制度质量会提高排放水平，而国际贸易对排放的影响在统计上尚无定论。此外，当考虑分解的自然资源数据时，上述发现适用于本研究中考虑的大多数自然资源类型。此外，稳健性检验分析得出的结果也证实了这些发现在替代估计技术中的稳健性。因此，在金砖国家的背景下，这些发现凸显了采取绿色金融部门发展政策、提高基于自然资源的部门的生产率并降低其能源强度、提高可再生能源转型速度以及建立严格的环境制度的重要性。
本研究考察了财政手段，即可再生能源研发支出和环境税，在减少化石燃料消费方面的有效性，将前者视为基于激励的手段，后者视为威慑手段。在检验这些财政手段的有效性时，我们还考虑了经济增长、制度质量、贸易开放度和城市化指标。实证分析涵盖了1994 - 2022年期间18个经合组织成员国的年度数据。在使用LM自举面板协整方法研究长期关系的存在性时，模型的系数估计使用增强均值组（AMG）和截面增强自回归分布滞后（CS - ARDL）方法计算。在最后阶段，使用埃米尔马哈穆托格鲁和科塞检验研究变量之间的因果关系。当评估AMG和CS - ARDL估计量的结果时，（I）环境税和可再生能源研发支出单独在减少化石燃料消费方面并不成功。（II）环境税和可再生能源研发支出的相互作用在短期和长期内都有效地减少了化石燃料消费，因为它被视为一套政策。（III）在所有模型中，经济增长在短期和长期内都是化石燃料消费的重要决定因素，并会增加化石燃料消费。（IV）制度质量、贸易开放度和城市化对化石燃料消费的影响在统计上不显著（即使它们有影响，在不同模型中也不一致）。（V）因果关系结果表明财政手段和经济增长在推动化石燃料消费方面是有效的。鉴于这些发现，该研究建议公共政策应作为一个整体来评估。因此，政策制定者和研究人员在设计或评估公共政策时不应忽视组合效应的重要性。
背景：免疫抑制性肿瘤微环境中功能性嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）耗竭仍然是CAR-T细胞疗法治疗实体瘤成功的主要障碍。间皮素（MSLN）已成为包括卵巢癌在内的几种实体恶性肿瘤CAR-T细胞疗法的一个有吸引力的靶点。在本研究中，我们旨在研究脂质代谢产物在卵巢癌细胞中抗MSLN CAR-T细胞耗竭中的作用及机制。 方法：我们构建了靶向高表达MSLN的卵巢癌细胞的抗MSLN CAR-T细胞，作为体外和体内实验的关键工具。此外，液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）揭示了氧化脂质12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）在CAR-T细胞耗竭中的关键作用。通过基于结构的高通量虚拟筛选（HTVS），我们鉴定了靶向B7-H3的抑制剂。 研究结果：我们证明，卵巢癌微环境中GPR31依赖性的12-HETE积累通过脂质过氧化驱动CAR-T细胞耗竭，损害其抗肿瘤功效。对12-HETE/GPR31轴的基因或药理学抑制恢复了CAR-T细胞的细胞毒性和增殖，导致小鼠模型中的肿瘤显著消退。沉默B7-H3可减轻对叉头框蛋白O3（FOXO3）的抑制，导致12-脂氧合酶（12-LOX）表达降低和12-HETE水平降低，这表明B7-H3在此代谢检查点的上游。通过基于结构的筛选，我们鉴定出HI-TOPK-032是一种有效的B7-H3抑制剂，它通过逆转耗竭标志物（如程序性死亡受体1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3））并增强细胞因子多功能性，与CAR-T细胞疗法协同作用。与单一疗法相比，联合使用HI-TOPK-032和抗PD-1治疗实现了更好的肿瘤控制，特别是在B7-H3/12-LOX高表达的患者来源异种移植模型中，突出了其精准治疗潜力。 解读：CAR-T细胞疗法联合HI-TOPK-032是治疗表达MSLN的实体瘤的一种有前景的新策略。 资助：本研究由中国国家自然科学基金（批准号：82503173）、北京市医院管理局登峰计划（批准号：DFL20221201）、北京市医院管理局临床医学发展专项经费支持（批准号：ZYLX202120）、北京市自然科学基金（批准号：7162063）、首都医科大学临床医学与妇科肿瘤精准诊断与治疗创新工作室资助。
在当前研究中，合成了新型吡唑并[1,5 - a]嘧啶 - 3 - 腈，并评估了它们对Pim - 1激酶的抑制活性。最有效的抑制剂是4d、5d和9a，其IC值分别为（0.61、0.54和0.68 μM），与槲皮素（IC = 0.91 μM）相比，对Pim - 1和Pim - 3的选择性高于Pim - 2。与阿霉素相比，化合物4d对MCF - 7细胞系的细胞毒性活性增加了1.5倍，而化合物9a表现出与阿霉素类似的活性。此外，化合物4d、5d和9a使细胞周期停滞在G2 - M期，G1期细胞群体减少。与未处理的对照细胞相比，化合物4d、5d和9a使MCF - 7细胞中的凋亡细胞和坏死细胞总数分别增加了94倍、64倍和78倍，并使MCF - 7细胞中野生型p53的水平分别增加了6.5倍、6倍和5.7倍，表明这些化合物可能通过增加p53的表达水平来诱导凋亡。此外，化合物4d在MCF - 10A正常乳腺细胞上显示出良好的安全性。此外，将目标化合物对接至Pim - 1 ATP结合位点显示出值得注意的酶抑制结合模式。此外，二维定量构效关系（2D QSAR）确定了通过靶向吡唑并[1,5 - a]嘧啶实现Pim - 1抑制活性的潜在结构特征。
在开发靶向治疗药物的过程中，合成了新型呋[2,3-d]嘧啶化合物，其融入了表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的特征性结构特征。对这些化合物在60种人类癌细胞系中进行了抗增殖作用筛选。化合物3f最为有效。在五个浓度下进一步评估以确定其生长抑制率（GI）、肿瘤生长抑制率（TGI）和半数致死浓度（LC）。进行了体外研究以评估其对T-47D细胞中EGFR信号传导、细胞周期进程、凋亡诱导和半胱天冬酶-3激活的影响。化合物3f对癌性T-47D细胞的选择性高于正常乳腺细胞（MCF10a）。值得注意的是，化合物3f在亚微摩尔水平表现出强效的EGFR抑制作用，其半数抑制浓度（IC）为0.121±0.004μM，与参考抑制剂厄洛替尼相当。进一步研究表明，化合物3f使T-47D细胞的细胞周期停滞在G2/M期。凋亡分析证实，化合物3f通过程序性细胞死亡诱导细胞死亡，总凋亡率增加了近19倍。活性半胱天冬酶-3水平的大幅上升验证了这种凋亡机制。分子对接研究表明化合物3f在EGFR活性位点内具有良好的结合。分子动力学模拟进一步证实了化合物3f在100纳秒模拟期内在活性位点的稳定性，支持其与关键残基的持续相互作用。基于毒性预测，预计化合物3f在30种潜在毒性方面具有良好的安全性。因其强大的抗癌功效和安全性，化合物3f作为乳腺癌靶向治疗的进一步开发极具吸引力，是一个引人注目的先导候选药物。
合成了一系列新型喹唑啉-1,2,3-三唑杂化化合物（8-22），并作为多靶点导向配体（MTDLs）针对表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）和环氧化酶-2（COX-2）酶进行抗癌活性评估。合成的化合物对四种人类癌细胞系（HeLa、HepG2、HCT-116和MCF-7）表现出显著的抗癌活性，其中化合物17是最有效的衍生物。化合物17表现出卓越的抗癌活性，对HeLa、HepG2、HCT-116和MCF-7细胞系的IC₅₀值分别为4.93、2.34、6.07和3.35 μM，超过了阿霉素（DOX）对HepG2细胞的活性（IC = 4.50 μΜ）。重要的是，与DOX（选择性指数SI = 1.61）相比，化合物17对癌细胞的选择性优于正常人肺成纤维细胞（WI-38），选择性指数为11.78。多靶点酶抑制试验表明，化合物17表现出强效的EGFR抑制作用（IC₅₀ = 0.0085 μM），与厄洛替尼相当（IC₅₀ = 0.0078 μM）；对VEGFR-2有强烈抑制作用（IC₅₀ = 0.068 μM），接近索拉非尼的活性（IC₅₀ = 0.056 μM）；对COX-2有显著抑制作用（IC₅₀ = 0.158 μM），与塞来昔布相当（IC₅₀ = 0.044 μM）。化合物13也表现出多靶点活性，对EGFR、VEGFR-2和COX-2的IC₅₀值分别为0.0323、0.220和0.103 μM。机制研究表明，化合物17在MCF-7细胞中诱导G1期细胞周期停滞。该化合物使Bax/Bcl-2比值增加了5.11倍，半胱天冬酶-8上调了2.90倍，半胱天冬酶-9蛋白水平从139.48 ng/mL升高到392.53 ng/mL，证实了内源性凋亡途径的激活。分子对接和动力学模拟为多靶点结合模式提供了结构见解。这些发现确立了喹唑啉-1,2,3-三唑杂化物作为有前景的多靶点抗癌药物，化合物17通过同时抑制肿瘤增殖、血管生成和炎症途径，同时保持良好的选择性，展现出卓越的治疗潜力。
HLA - B*13:187与HLA - B*13:01:01:01的区别在于第3外显子中有一个单核苷酸非同义变化。
在康复听力学和听力设备评估中考虑复杂的声学场景需要理解多个相互作用因素的影响。言语可懂度模型提供了一种系统的方法来探索和预测这些影响。然而，它们必须能够处理包括不同数量和空间配置的声源以及混响存在的声学条件。在此，基于自动语音识别的方法“听觉辨别实验模拟框架”（FADE）的双耳实现方法，在十个具有不同空间复杂度的有无混响的声学场景中，被验证用于预测言语可懂度。将结果与正常听力听众的数据以及基于指数的侵入性模型“双耳言语可懂度模型”（BSIM）的预测结果进行了比较。在消声条件下的干扰源配置对言语识别阈值有很大影响，两种模型对此都有很高的预测准确率（建模数据与预测数据之间的R²≥0.90）。这种空间影响在混响条件下大大降低，模型对此预测正确。混响对言语可懂度有不利影响，实测数据的变化大于预测数据。总之，该研究表明，即使在复杂条件下，FADE也能够预测正常听力听众干扰源配置的影响，并且与成熟的BSIM表现相当，无需分离语音和噪声输入或参考。然而，FADE需要改进以正确预测混响对言语可懂度的不利影响。
虽然胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）最近才被批准用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），但许多MASH患者已使用GLP-1 RAs来治疗合并的2型糖尿病（T2D）或肥胖症。这项真实世界研究评估了开始使用GLP-1 RAs的MASH患者的治疗模式、体重减轻情况、医疗资源利用情况和成本。在一个关联的电子健康记录（Veradigm网络电子病历）和索赔（Komodo Health）数据集中，我们识别出年龄≥18岁且诊断为MASH并开始GLP-1 RA治疗的成年人（2018年7月1日至2023年4月30日；索引日期=首次GLP-1 RA索赔日期）。排除患有其他肝病原因或MASH严重并发症的患者。我们要求在索引前（基线）和索引后（随访）连续登记≥12个月。患者被分为高剂量和低剂量亚组。我们还识别出一个同期开始使用另一类T2D药物（二肽基肽酶4抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂或磺脲类药物）的患者对照队列。我们记录了患者特征、体重指数变化、GLP-1 RA治疗模式、肝脏相关事件、医疗利用情况和成本。我们识别出10316例开始使用GLP-1 RA的MASH患者（高剂量：2043例[19.8%]；低剂量：8273例[80.2%]）以及2915例开始使用非GLP-1 RA T2D药物的患者。GLP-1 RA使用者的年龄为52.7岁，女性占64.3%。在GLP-1 RA使用者中，Ⅲ级肥胖患者的比例下降了5.8%（高剂量使用者中为10.7%；非使用者中为0.8%）。总体而言，56.1%的GLP-1 RA使用者在12个月的随访期间停药。GLP-1 RA使用者和非使用者在基线期的总成本分别为20912美元和19019美元，随访期分别为27586美元和24917美元。GLP-1 RA使用者的医疗成本为16293美元（基线）和16886美元（随访）。高剂量和低剂量亚组的结果相似。尽管一些使用GLP-1 RAs的MASH患者，尤其是服用较高剂量的患者，可能会实现体重减轻，但由于频繁停药和医疗成本高昂，结果仍不理想。现实世界中GLP-1 RA的使用可能不足以解决包括MASH在内的慢性代谢问题。
分枝杆菌属中的生物膜形成显著增强了它们的致病性以及对传统抗菌疗法的抗性，这给临床治疗带来了重大挑战。植物源植物成分因其多样的生物活性，包括抗生物膜特性，已成为有前景的替代方案。臭牡丹是一种以抗菌潜力闻名的药用植物，富含此类生物活性化合物。本研究旨在首先使用特定营养补充剂优化三种分枝杆菌（耻垢分枝杆菌、偶然分枝杆菌和海分枝杆菌）中强大的生物膜形成，随后评估臭牡丹叶提取物对预先形成的成熟生物膜的抗生物膜功效。最后，通过计算机分析研究关键植物成分的潜在分子靶点和作用机制。通过在Middlebrook 7H9肉汤中补充KHPO、(NH)SO、Acicase和DTT实现了生物膜形成的增强，其中KHPO的效果最为显著。使用结晶紫微量滴定板法对臭牡丹叶提取物破坏预先形成的生物膜进行了定量，并通过原子力显微镜（AFM）进行了确认，AFM显示生物膜结构有显著改变。五种主要植物成分（圣草酚、木犀草素、柳穿鱼素、果胶寄生素和钩状酮）与关键生物膜相关靶点（FadD32、InhA和MmpL3）的计算机分子对接显示对接分数高达-11.0 kcal/mol的强结合亲和力，表明了生物膜破坏的潜在机制。本研究介绍了分枝杆菌属中增强生物膜形成的优化，并证明了臭牡丹叶提取物的抗生物膜潜力。这种综合实验和计算的方法为使用植物疗法靶向抗性分枝杆菌生物膜提供了新的见解。
