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3-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶 JAK 激酶抑制剂：一种 JAK3 与 JAK1 选择性抑制剂的开发及其在细胞和体内模型中的评估。

3-Amido pyrrolopyrazine JAK kinase inhibitors: development of a JAK3 vs JAK1 selective inhibitor and evaluation in cellular and in vivo models.

机构信息

Hoffmann-La Roche, 340 Kingsland Street, Nutley, New Jersey 07110, USA.

出版信息

J Med Chem. 2013 Jan 10;56(1):345-56. doi: 10.1021/jm301646k. Epub 2012 Dec 19.

DOI:10.1021/jm301646k
PMID:23214979
Abstract

The Janus kinases (JAKs) are involved in multiple signaling networks relevant to inflammatory diseases, and inhibition of one or more members of this class may modulate disease activity or progression. We optimized a new inhibitor scaffold, 3-amido-5-cyclopropylpyrrolopyrazines, to a potent example with reasonable kinome selectivity, including selectivity for JAK3 versus JAK1, and good biopharmaceutical properties. Evaluation of this analogue in cellular and in vivo models confirmed functional selectivity for modulation of a JAK3/JAK1-dependent IL-2 stimulated pathway over a JAK1/JAK2/Tyk2-dependent IL-6 stimulated pathway.

摘要

Janus 激酶（JAKs）参与了与炎症性疾病相关的多种信号转导网络，抑制该类别的一个或多个成员可能会调节疾病的活动或进展。我们对一种新型抑制剂骨架 3-酰胺-5-环丙基吡咯并吡嗪进行了优化，得到了一个具有合理激酶选择性的强效实例，包括对 JAK3 与 JAK1 的选择性，以及良好的生物制药特性。该类似物在细胞和体内模型中的评估证实了对 JAK3/JAK1 依赖性 IL-2 刺激途径的调节具有功能选择性，而对 JAK1/JAK2/Tyk2 依赖性 IL-6 刺激途径的调节则没有选择性。

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