Li Lianling, Liu Yuguang
Department of Neurosurgery, Qilu Hospital of Shandong University Jinan 250012, China ; Brain Science Research Institute of Shandong University Jinan 250012, China ; The Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Function Research, Chinese Ministry of Education and Chinese Ministry of Public Health, Qilu Hospital of Shandong University Jinan 250012, China.
Department of Neurosurgery, Qilu Hospital of Shandong University Jinan 250012, China ; Brain Science Research Institute of Shandong University Jinan 250012, China.
Am J Cancer Res. 2014 Dec 15;5(1):442-9. eCollection 2015.
Aging is the strongest risk factor for glioma development, suggesting that molecular crosstalks between aging and tumorigenesis exist in many cellular pathways. Recently, Nlrp3 inflammasome have been shown to modulate several major cellular pathways such as inflammation and cell death and have been demonstrated to be an upstream target that controlled the process of brain aging. We proposed Nlrp3 inflammasome may serve as a possible molecular link between aging and glioma progression. In this study, we generated a aging-related gene signature that regulated by Nlrp3 in mouse hippocampus and demonstrated that this gene signature can distinguish subsets of glioma samples and predicts clinical outcome in radiotherapy-treated patients. In addition, using U87 and GL261 xenograft mouse glioblastoma model, we found that Nlrp3 inflammasome contributed to radiotherapy resistance in glioma. Ionizing radiation can induce Nlrp3 inflammasome expression; Nlrp3 inhibition reduced tumor growth and prolonged the survival of mouse following IR treatment; Nlrp3 inhibition reduced number of senescent cells induced by IR. These results above suggest that Nlrp3 inflammasome is an important molecular link between brain aging and glioma progression; the Nlrp3 gene signature may serve as a predictive biomarker for glioma patients.
衰老 是 胶质瘤 发生 的 最强 风险 因素，这 表明 在 许多 细胞 途径 中 存在 衰老 与 肿瘤 发生 之间 的 分子 串扰。最近，Nlrp3 炎性 小体 已 被 证明 可 调节 多种 主要 细胞 途径，如 炎症 和 细胞 死亡，并且 已 被 证明 是 控制 脑 衰老 过程 的 上游 靶点。我们 提出 Nlrp3 炎性 小体 可能 是 衰老 与 胶质瘤 进展 之间 潜在 的 分子 联系。在 本 研究 中，我们 在 小鼠 海马 体 中 生成 了 一个 受 Nlrp3 调控 的 衰老 相关 基因 特征，并 证明 该 基因 特征 可 区分 胶质瘤 样本 的 亚组，并 预测 放疗 治疗 患者 的 临床 结局。此外，使用 U87 和 GL261 异种移植 小鼠 胶质母细胞瘤 模型，我们 发现 Nlrp3 炎性 小体 促成 了 胶质瘤 的 放疗 抗性。电离 辐射 可 诱导 Nlrp3 炎性 小体 表达；抑制 Nlrp3 可 减少 肿瘤 生长 并 延长 放疗 治疗 后 小鼠 的 生存期；抑制 Nlrp3 可 减少 放疗 诱导 的 衰老 细胞 数量。上述 结果 表明，Nlrp3 炎性 小体 是 脑 衰老 与 胶质瘤 进展 之间 的 重要 分子 联系；Nlrp3 基因 特征 可能 作为 胶质瘤 患者 的 预测 生物标志物。
