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胞质内维生素 D 受体隔离作为维生素 D 诱导高钙血症的治疗选择。

Cytosolic sequestration of the vitamin D receptor as a therapeutic option for vitamin D-induced hypercalcemia.

机构信息

Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.

Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Illkirch, France.

出版信息

Nat Commun. 2020 Dec 7;11(1):6249. doi: 10.1038/s41467-020-20069-4.

DOI:10.1038/s41467-020-20069-4
PMID:33288743
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7721737/
Abstract

The bioactive vitamin D, 1α,25(OH)D, plays a central role in calcium homeostasis by controlling the activity of the vitamin D receptor (VDR) in various tissues. Hypercalcemia secondary to high circulating levels of vitamin D leads to hypercalciuria, nephrocalcinosis and renal dysfunctions. Current therapeutic strategies aim at limiting calcium intake, absorption and resorption, or 1α,25(OH)D synthesis, but are poorly efficient. In this study, we identify WBP4 as a new VDR interactant, and demonstrate that it controls VDR subcellular localization. Moreover, we show that the vitamin D analogue ZK168281 enhances the interaction between VDR and WBP4 in the cytosol, and normalizes the expression of VDR target genes and serum calcium levels in 1α,25(OH)D-intoxicated mice. As ZK168281 also blunts 1α,25(OH)D-induced VDR signaling in fibroblasts of a patient with impaired vitamin D degradation, this VDR antagonist represents a promising therapeutic option for 1α,25(OH)D-induced hypercalcemia.

摘要

生物活性维生素 D，1α,25(OH)D，通过控制维生素 D 受体 (VDR) 在各种组织中的活性，在钙稳态中发挥核心作用。由于维生素 D 循环水平升高导致的高钙血症会导致高钙尿症、肾钙沉着症和肾功能障碍。目前的治疗策略旨在限制钙的摄入、吸收和重吸收，或 1α,25(OH)D 的合成，但效果不佳。在这项研究中，我们鉴定出 WBP4 是一种新的 VDR 相互作用蛋白，并证明它控制 VDR 的亚细胞定位。此外，我们表明维生素 D 类似物 ZK168281 增强了 VDR 和 WBP4 在细胞质中的相互作用，并使 1α,25(OH)D 中毒小鼠的 VDR 靶基因表达和血清钙水平正常化。由于 ZK168281 还能减弱维生素 D 降解受损患者成纤维细胞中 1α,25(OH)D 诱导的 VDR 信号转导，因此这种 VDR 拮抗剂代表了一种有前途的治疗 1α,25(OH)D 诱导的高钙血症的选择。

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