Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan, CPTP, UMR INSERM 1043 CNRS 5828, Université Paul Sabatier, Toulouse, France.
Unité de Recherche Clinique Pédiatrique CIC 1436, Hôpital des Enfants, CHU de Toulouse, Toulouse, France.
Genet Med. 2021 Sep;23(9):1664-1672. doi: 10.1038/s41436-021-01185-y. Epub 2021 May 26.
Prader-Willi syndrome (PWS) is a neurodevelopmental disorder with hypothalamic dysfunction due to deficiency of imprinted genes located on the 15q11-q13 chromosome. Among them, the SNORD116 gene appears critical for the expression of the PWS phenotype. We aimed to clarify the role of SNORD116 in cellular and animal models with regard to growth hormone therapy (GHT), the main approved treatment for PWS.
We collected serum and induced pluripotent stem cells (iPSCs) from GH-treated PWS patients to differentiate into dopaminergic neurons, and in parallel used a Snord116 knockout mouse model. We analyzed the expression of factors potentially linked to GH responsiveness.
We found elevated levels of circulating IGFBP7 in naive PWS patients, with IGFBP7 levels normalizing under GHT. We found elevated IGFBP7 levels in the brains of Snord116 knockout mice and in iPSC-derived neurons from a SNORD116-deleted PWS patient. High circulating levels of IGFBP7 in PWS patients may result from both increased IGFBP7 expression and decreased IGFBP7 cleavage, by downregulation of the proconvertase PC1.
SNORD116 deletion affects IGFBP7 levels, while IGFBP7 decreases under GHT in PWS patients. Modulation of the IGFBP7 level, which interacts with IGF1, has implications in the pathophysiology and management of PWS under GHT.
普拉德-威利综合征（PWS）是一种神经发育障碍，由于位于 15q11-q13 染色体上的印记基因缺失，导致下丘脑功能障碍。其中，SNORD116 基因似乎对 PWS 表型的表达至关重要。我们旨在阐明 SNORD116 在细胞和动物模型中对于生长激素治疗（GHT）的作用，GHT 是 PWS 的主要批准治疗方法。
我们收集了接受 GH 治疗的 PWS 患者的血清和诱导多能干细胞（iPSC），以分化为多巴胺能神经元，并同时使用了 Snord116 敲除小鼠模型。我们分析了与 GH 反应性相关的潜在因子的表达。
我们发现未经治疗的 PWS 患者的循环 IGFBP7 水平升高，在 GHT 下 IGFBP7 水平正常化。我们发现 Snord116 敲除小鼠的大脑中和来自 SNORD116 缺失的 PWS 患者的 iPSC 衍生神经元中 IGFBP7 水平升高。PWS 患者循环中的 IGFBP7 水平升高可能是由于 PC1 下调导致 IGFBP7 表达增加和 IGFBP7 切割减少所致。
SNORD116 缺失会影响 IGFBP7 水平，而在 PWS 患者中，IGFBP7 在 GHT 下会降低。IGFBP7 水平的调节，与 IGF1 相互作用，对 GHT 下 PWS 的病理生理学和管理具有重要意义。
