Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.
Sagol School of Neuroscience, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.
EMBO J. 2021 Sep 1;40(17):e107586. doi: 10.15252/embj.2020107586. Epub 2021 Jun 30.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal non-cell-autonomous neurodegenerative disease characterized by the loss of motor neurons (MNs). Mutations in CRMP4 are associated with ALS in patients, and elevated levels of CRMP4 are suggested to affect MN health in the SOD1 -ALS mouse model. However, the mechanism by which CRMP4 mediates toxicity in ALS MNs is poorly understood. Here, by using tissue from human patients with sporadic ALS, MNs derived from C9orf72-mutant patients, and the SOD1 -ALS mouse model, we demonstrate that subcellular changes in CRMP4 levels promote MN loss in ALS. First, we show that while expression of CRMP4 protein is increased in cell bodies of ALS-affected MN, CRMP4 levels are decreased in the distal axons. Cellular mislocalization of CRMP4 is caused by increased interaction with the retrograde motor protein, dynein, which mediates CRMP4 transport from distal axons to the soma and thereby promotes MN loss. Blocking the CRMP4-dynein interaction reduces MN loss in human-derived MNs (C9orf72) and in ALS model mice. Thus, we demonstrate a novel CRMP4-dependent retrograde death signal that underlies MN loss in ALS.
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的非细胞自主神经退行性疾病，其特征是运动神经元（MNs）的丧失。CRMP4 突变与 ALS 患者有关，并且升高的 CRMP4 水平被认为会影响 SOD1-ALS 小鼠模型中的 MN 健康。然而，CRMP4 介导 ALS MN 毒性的机制尚不清楚。在这里，通过使用来自散发性 ALS 患者的组织、源自 C9orf72 突变患者的 MNs 以及 SOD1-ALS 小鼠模型，我们证明了 CRMP4 水平的亚细胞变化促进了 ALS 中的 MN 丧失。首先，我们表明，虽然 ALS 影响的 MN 细胞体中 CRMP4 蛋白的表达增加，但 CRMP4 水平在远端轴突中降低。CRMP4 水平的细胞内定位改变是由于与逆行运动蛋白，动力蛋白的相互作用增加所致，动力蛋白介导 CRMP4 从远端轴突向胞体的运输，从而促进 MN 丧失。阻断 CRMP4-动力蛋白相互作用可减少源自人类 MNs（C9orf72）和 ALS 模型小鼠的 MN 丧失。因此，我们证明了一种新的 CRMP4 依赖性逆行死亡信号，它是 ALS 中 MN 丧失的基础。
