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微处理器介导的 pri-let-7 miRNA 加工的结构景观。

The structural landscape of Microprocessor-mediated processing of pri-let-7 miRNAs.

机构信息

W. M. Keck Structural Biology Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory, One Bungtown Road, Cold Spring Harbor, NY 11724, USA; Howard Hughes Medical Institute, Cold Spring Harbor Laboratory, One Bungtown Road, Cold Spring Harbor, NY 11724, USA.

Developmental Biology Program, Sloan Kettering Institute, 430 East 67th St, ROC-10, New York, NY 10065, USA.

出版信息

Mol Cell. 2024 Nov 7;84(21):4175-4190.e6. doi: 10.1016/j.molcel.2024.09.008. Epub 2024 Oct 4.

DOI:10.1016/j.molcel.2024.09.008
PMID:39368465
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11560618/
Abstract

MicroRNA (miRNA) biogenesis is initiated upon cleavage of a primary miRNA (pri-miRNA) hairpin by the Microprocessor (MP), composed of the Drosha RNase III enzyme and its partner DGCR8. Multiple pri-miRNA sequence motifs affect MP recognition, fidelity, and efficiency. Here, we performed cryoelectron microscopy (cryo-EM) and biochemical studies of several let-7 family pri-miRNAs in complex with human MP. We show that MP has the structural plasticity to accommodate a range of pri-miRNAs. These structures revealed key features of the 5' UG sequence motif, more comprehensively represented as the "flipped U with paired N" (fUN) motif. Our analysis explains how cleavage of class-II pri-let-7 members harboring a bulged nucleotide generates a non-canonical precursor with a 1-nt 3' overhang. Finally, the MP-SRSF3-pri-let-7f1 structure reveals how SRSF3 contributes to MP fidelity by interacting with the CNNC motif and Drosha's Piwi/Argonaute/Zwille (PAZ)-like domain. Overall, this study sheds light on the mechanisms for flexible recognition, accurate cleavage, and regulated processing of different pri-miRNAs by MP.

摘要

miRNA（miRNA）生物发生是由 Microprocessor（MP）切割初级 miRNA（pri-miRNA）发夹启动的，MP 由 Drosha RNase III 酶及其伴侣 DGCR8 组成。多个 pri-miRNA 序列基序影响 MP 的识别、保真度和效率。在这里，我们通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）和生化研究了几种与人类 MP 复合的 let-7 家族 pri-miRNAs。我们表明，MP 具有结构可塑性，可以容纳多种 pri-miRNAs。这些结构揭示了 5'UG 序列基序的关键特征，更全面地表示为“配对 N 的翻转 U”（fUN）基序。我们的分析解释了为什么切割含有凸起核苷酸的 II 类 pri-let-7 成员会产生具有 1-nt 3'突出的非典型前体。最后，MP-SRSF3-pri-let-7f1 结构揭示了 SRSF3 如何通过与 CNNC 基序和 Drosha 的 Piwi/Argonaute/Zwille（PAZ）样结构域相互作用来提高 MP 的保真度。总体而言，这项研究阐明了 MP 对不同 pri-miRNA 进行灵活识别、精确切割和调控加工的机制。

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