重大突破！癌细胞"耗竭"免疫T细胞的秘密武器被发现
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一个健康的免疫系统本该是癌症最强劲的对手。然而在肿瘤微环境中,那些原本能够精准识别并消灭癌细胞的T细胞,却逐渐丧失了战斗力——它们仍能认出敌人,却再也无力发动攻击。这种被称为"T细胞耗竭"的现象,正是导致许多癌症患者对免疫治疗产生耐药的罪魁祸首。
2025年11月17日,发表在《自然·免疫学》(Nature Immunology)上的一项突破性研究[1],揭示了一条此前被严重低估的分子通路:肿瘤细胞通过释放血小板反应蛋白-1(TSP-1),与T细胞表面的CD47蛋白结合,直接操控T细胞走向"耗竭"状态。这一发现不仅解释了为何相当比例的患者对现有免疫检查点抑制剂无效,更为临床开辟了一条全新的治疗路径。
免疫疗法的"阿喀琉斯之踵"
威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心副主任、肿瘤学研究玛格丽特和赫尔曼·索科尔教授Taha Merghoub博士表示:"我们的梦想是让每一位患者都能从免疫疗法中获益。要克服耐药性,必须释放耗竭T细胞的潜力,让它们重新摧毁肿瘤。这一发现让我们更接近免疫系统自身战胜肿瘤的未来。"
近年来,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法彻底改变了癌症治疗格局,让黑色素瘤等恶性肿瘤患者获得了前所未有的长期生存机会。然而残酷的现实是,仍有大量患者对这些疗法不响应,或在初期有效后迅速产生耐药。原因就在于T细胞耗竭——在持续的抗原刺激下,T细胞逐渐表达多种抑制性受体(如PD-1、LAG-3、TIM-3等),丧失增殖能力和效应功能,最终陷入"识别敌人却无法杀敌"的困境。
虽然PD-1抑制剂能够"松开刹车",让部分耗竭的T细胞恢复活力,但显然还有其他未被发现的"刹车系统"在阻碍免疫系统发挥作用。
"别吃我"信号的第二张面孔
研究团队最初的假设是,癌细胞表面的CD47蛋白可能通过某种方式促进T细胞耗竭。CD47此前已被证实是肿瘤细胞的"别吃我"信号——通过与髓系吞噬细胞上的SIRPα受体结合,阻止吞噬细胞清除癌细胞。但令人意外的是,研究人员发现CD47在T细胞表面也有重要功能。
"当T细胞被激活时,它们会表达CD47。而当T细胞进入耗竭状态时,CD47的表达水平会急剧升高,"Merghoub博士解释道。通过对人类黑色素瘤和卵巢癌样本的分析,研究团队发现,肿瘤浸润的CD8+ T细胞中存在一个CD47高表达的亚群,这些细胞同时高表达多种耗竭标志物,包括转录因子TOX、PD-1、TIM-3和LAG-3,并且在重新刺激后产生的效应细胞因子(IFN-γ和TNF)显著减少。
更关键的发现来自基因敲除实验:在缺失Cd47基因的小鼠中,肿瘤浸润T细胞表现出显著较低的耗竭程度,保留了更强的抗肿瘤活性。这一观察表明,问题的关键不在癌细胞表面的CD47,而在T细胞自身表达的CD47。
真正的"元凶":TSP-1/CD47信号轴
如果T细胞上的CD47促进了耗竭,那么是什么在激活这一通路?研究团队将目光投向了CD47的配体——血小板反应蛋白-1(TSP-1)。这种富含钙离子的细胞外基质蛋白在缺氧、慢性炎症和肿瘤环境中高度表达,已知能够调控多种细胞类型的钙离子动态。
"那是真正的'尤里卡时刻',"Merghoub博士回忆道,"当我们检测缺失Thbs1基因(编码TSP-1)的小鼠时,发现T细胞的耗竭程度大幅降低。这清楚地表明,CD47和TSP-1都是关键角色——消除其中任何一个都能产生相同的效果。"
机制研究进一步揭示了TSP-1/CD47信号轴如何驱动T细胞耗竭:TSP-1结合T细胞表面的CD47后,诱导钙离子内流,激活钙调磷酸酶-NFAT信号通路,进而上调转录因子TOX的表达。TOX被认为是T细胞耗竭的"主控开关"——它通过广泛的表观遗传重编程,诱导抑制性受体基因(如PDCD1、LAG3、HAVCR2)的转录,并抑制效应细胞因子的产生。
更值得注意的是,研究发现TSP-1作为一种富含钙离子的分子,可能通过ORAI1钙通道为持续激活的T细胞补充细胞外钙离子,从而维持并增强钙调磷酸酶-NFAT-TOX信号轴,推动T细胞不可逆地滑向耗竭状态。
TAX2肽:特异性阻断带来的希望
为了验证阻断TSP-1/CD47相互作用能否逆转T细胞耗竭,研究团队使用了一种名为TAX2的CD47衍生肽段,它能够特异性地破坏TSP-1与CD47的结合,而不影响CD47的其他功能。
在黑色素瘤和结直肠癌小鼠模型中,TAX2处理显著改善了T细胞功能:肿瘤浸润T细胞表现出更低的TOX和PD-1表达,保留了更强的增殖能力和效应细胞因子分泌。更令人振奋的是,TAX2与PD-1抑制剂联用时,产生了协同效应——在对单药治疗不敏感的结直肠癌模型中,联合治疗显著延缓了肿瘤生长。
"我们使用TAX2肽作为概念验证,确认破坏TSP-1与CD47的相互作用可以防止肿瘤小鼠的T细胞耗竭,"论文第一作者、药理学讲师Chien-Huan (Gil) Weng博士表示,"下一步,我们计划研究调控TSP-1:CD47通路的上下游调节因子,开发选择性、有效且安全的手段来破坏这一通路,以改善基于T细胞的癌症免疫治疗。"
值得注意的是,研究还发现持续的TAX2治疗能够促进肿瘤特异性T细胞向肿瘤内浸润——这对于免疫学"冷肿瘤"(T细胞浸润少的肿瘤)尤为重要。在过继转移实验中,只有持续给予TAX2,才能显著增加表达CD47的Pmel-1 T细胞(识别黑色素瘤抗原的转基因T细胞)的肿瘤浸润,并有效控制肿瘤生长。
重新审视"耗竭"的复杂性
这项研究的意义不仅在于发现了一条新的治疗靶点,更在于拓展了我们对T细胞耗竭机制的认知。长期以来,学界普遍认为慢性抗原刺激通过TCR信号通路是驱动T细胞耗竭的主要原因。而这项工作表明,肿瘤微环境中的基质成分——特别是在缺氧条件下高表达的TSP-1——能够通过T细胞内在的CD47信号,直接促进耗竭程序的启动和维持。
梅耶癌症中心主任、威尔康奈尔医学院医学教授、纽约长老会/威尔康奈尔医疗中心肿瘤学家Jedd Wolchok博士指出:"我们的发现揭示了肿瘤抑制免疫系统的一种全新方式。通过阻断这一通路,我们可以帮助耗竭的T细胞恢复力量,让现有的免疫疗法对更多患者有效。"
更深层次的机制可能涉及线粒体功能障碍。升高的胞内钙离子浓度不仅激活转录程序,还会导致内质网应激和线粒体功能紊乱——这正是T细胞耗竭的另一个重要特征。因此,TSP-1/CD47通路可能在多个层面上协同推进T细胞功能障碍:(1)通过钙调磷酸酶-NFAT激活TOX,诱导抑制性受体的转录上调;(2)通过线粒体应激,直接损害效应细胞因子的产生能力。
从实验室到临床:挑战与机遇并存
尽管这些发现令人振奋,但从实验室成果到临床应用仍需跨越诸多障碍。首先,TSP-1是一种多功能的基质蛋白,参与调控血管生成、细胞迁移、炎症反应等多种生理过程。完全阻断TSP-1可能带来不可预测的副作用。因此,开发能够特异性破坏TSP-1/CD47相互作用,而不影响TSP-1其他功能的药物,是实现临床转化的关键。
其次,目前市场上已有多款靶向CD47的抗体药物在临床开发中,它们主要通过阻断CD47与SIRPα的结合来增强吞噬细胞对肿瘤的清除。这项新研究提示,这些抗体可能也在无意中阻断了CD47与TSP-1的结合,从而减轻T细胞耗竭。然而,CD47在正常造血细胞表面广泛表达,非选择性的CD47阻断可能导致红细胞和血小板被吞噬,引发贫血和血小板减少等严重血液学毒性。因此,如何在发挥抗耗竭效应的同时,最小化对正常组织的影响,需要精心的药物设计和临床试验策略。
另一个值得思考的问题是:TSP-1在肿瘤微环境中的表达具有高度异质性,受缺氧、炎症等多种因素调控。这意味着,TSP-1/CD47通路在不同肿瘤类型、不同病程阶段的重要性可能大相径庭。哪些患者最可能从这一靶向治疗中获益?是否需要开发生物标志物来筛选合适的患者人群?这些都是未来临床研究需要回答的问题。
双重阻断:1+1>2的协同效应
研究中最令人印象深刻的数据之一,是TAX2与PD-1抑制剂联用在临床前模型中展现出的协同效应。这并不令人意外:PD-1和TSP-1/CD47代表了驱动T细胞耗竭的两条相对独立的通路。PD-1主要通过抑制TCR和CD28信号,削弱T细胞的激活和效应功能;而TSP-1/CD47则通过钙信号和表观遗传重编程,推动T细胞向终末耗竭状态分化。同时阻断两条通路,理论上能够更全面地解除T细胞的功能抑制。
这一发现也为理解临床现象提供了新的视角。在真实世界的免疫治疗中,约20-40%的患者对PD-1/PD-L1抑制剂产生应答,但绝大多数应答者最终会出现疾病进展。耐药机制复杂多样,包括抗原丢失、MHC表达下调、免疫抑制性细胞浸润等。而这项研究提示,TSP-1/CD47通路的持续激活,可能是导致T细胞"再次耗竭"、疗效丧失的重要原因之一。如果能够在PD-1抑制剂治疗的基础上,预防性地阻断TSP-1/CD47信号,或许能够延长免疫治疗的持久性。
未来的可能性:CAR-T与过继细胞治疗
除了改善传统免疫检查点抑制剂的疗效,TSP-1/CD47通路的发现对CAR-T细胞疗法和过继性T细胞治疗(ACT)也具有重要启示。实体瘤治疗中,CAR-T细胞常常面临肿瘤微环境的强烈抑制,在短时间内失去功能。研究表明,降低T细胞的CD47表达,或在过继转移时联合使用TSP-1/CD47阻断剂,能够显著增强移植T细胞的抗肿瘤活性和肿瘤浸润能力。
这为下一代CAR-T细胞的设计提供了新思路:通过基因编辑技术,敲低或敲除CAR-T细胞的CD47表达,使其对肿瘤微环境中的TSP-1"免疫";或者在CAR-T细胞输注的同时,给予TSP-1/CD47阻断剂作为辅助治疗。这些策略有望克服实体瘤CAR-T治疗的主要障碍之一——T细胞功能衰竭。
写在最后:免疫治疗的"组合拳"时代
这项发表在《自然·免疫学》上的研究,为我们理解和克服T细胞耗竭打开了一扇新的窗户。它提醒我们,肿瘤的免疫逃逸机制远比我们想象的复杂和精巧。癌细胞不仅通过PD-L1等"经典"免疫检查点直接抑制T细胞,还通过重塑微环境、分泌基质蛋白等间接手段,操纵T细胞的命运。
面对如此狡猾的敌人,单一靶点的免疫治疗显然难以一劳永逸。未来的癌症免疫治疗,很可能是一个"组合拳"的时代:联合不同机制的免疫检查点抑制剂,结合改善肿瘤微环境的策略(如抗血管生成、代谢调控、溶瘤病毒等),再辅以个体化的过继细胞治疗。只有多管齐下,才能真正实现Merghoub博士的梦想——让免疫系统自身战胜肿瘤,让每一位患者都能从免疫疗法中获益。
当然,从发现到应用,这条路还很长。但正如Wolchok博士所言:"这只是开始。我们计划深入探索这一治疗角度。"对于数百万与癌症抗争的患者而言,这样的开始,已经足够令人振奋。
参考文献
[1] Weng, C.H., et al. (2025). Thrombospondin-1–CD47 signaling contributes to the development of T cell exhaustion in cancer. Nature Immunology. Published online November 17, 2025. https://www.nature.com/articles/s41590-025-02321-5
[2] Weill Cornell Medicine News. (2025). Reviving Exhausted Immune Cells Boosts Tumor Elimination. Published November 17, 2025. https://news.weill.cornell.edu/news/2025/11/reviving-exhausted-immune-cells-boosts-tumor-elimination
[3] SciTechDaily. (2025). Reviving Exhausted T Cells Sparks Powerful Cancer Tumor Elimination. Published November 17, 2025. https://scitechdaily.com/reviving-exhausted-t-cells-sparks-powerful-cancer-tumor-elimination/
作者:超能文献团队 | 超能文献
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