年轻非肥胖人群血脂偏高的成因、危害及干预策略综述

1. 年轻非肥胖人群血脂偏高的成因分析

1.1 遗传与代谢异常基础

年轻非肥胖人群血脂偏高并非罕见现象，其成因复杂，往往涉及遗传 predispositions 和早期代谢异常。其中，家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一种重要的遗传性疾病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，可导致儿童期甚至胎儿期就出现动脉粥样硬化 123。FH 主要由参与LDL受体介导途径的基因突变引起，多数表现为常染色体显性遗传。纯合子型FH（HoFH）患者的血浆LDL-C水平至少是杂合子型FH（HeFH）的两倍，是正常水平的四倍以上，且预后更差 1。由于LDL受体功能严重受损，HoFH患者对增强受体活性的药物（如他汀类）反应不佳或效果甚微 1。

除了单基因遗传缺陷，脂代谢相关基因多态性也对血脂水平有显著影响。全基因组关联研究（GWAS）已识别出超过150个与血脂异常水平相关的基因座，这些基因座解释了总变异的约40% 456。例如，参考文献7提及的基因型，包括APOA5 S19W、APOA5 -1131T > C、APOE、GCKR、TRIB1和TBL2/MLXIPL等，都与严重高甘油三酯血症显著相关。LPL活性在甘油三酯代谢中扮演关键角色，基因增强LPL与心肌梗死、缺血性心脏病和冠心病风险降低相关 8。此外，遗传风险评分（PRS）分析显示，高多基因负荷的LDL-C或甘油三酯升高变异与冠状动脉疾病（CAD）风险增加相关。例如，芬兰FINRISK队列研究显示，LDL-C PRS最高5%人群的LDL-C中位数为3.78 mmol/L，而最低人群为2.87 mmol/L；甘油三酯PRS最高5%人群的甘油三酯中位数为1.55 mmol/L，最低人群为0.97 mmol/L 9。这些多基因变异的累积效应虽然单个影响较小，但总体上可显著影响血脂水平，进而增加心血管疾病风险 79。

代谢综合征的早期表现，特别是胰岛素抵抗，与脂代谢紊乱密切相关。胰岛素抵抗是代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）发展的关键致病因素 1011。当胰岛素抵抗发生时，肝脏对胰岛素的敏感性降低，导致糖异生抑制不足，但肝脏脂肪生成（de novo lipogenesis, DNL）却持续不受抑制地增加 11。这种肝脏选择性胰岛素抵抗导致游离脂肪酸（FFA）向肝脏的输送增加，促进肝脏内甘油三酯合成和累积，进而引发高甘油三酯血症。此外，胰岛素抵抗还会导致脂肪组织功能障碍，释放过多的游离脂肪酸，加剧肝脏和肌肉组织的胰岛素抵抗，形成恶性循环 1213。在一些研究中，代谢综合征的早期迹象，如中心性肥胖、中度高血压、高甘油三酯、高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，在仅两到六个月内就可能在年轻个体中出现 14。一项针对超重/肥胖学龄儿童的研究也揭示，腹部肥胖（14.3%-16.7%）和高胆固醇血症（9.5%）的早期表现，提示了代谢综合征在年轻群体中的潜在风险 15。甚至，睑缘炎也被发现与代谢综合征显著相关，并可作为其早期迹象，尤其与高血脂和冠状动脉疾病的早期发展相关 16。

1.2 生活方式相关诱因

除了遗传和代谢异常，不健康的生活方式是年轻非肥胖人群血脂偏高的重要诱因。

饮食结构失衡在其中扮演核心角色。高糖和精制碳水化合物的过量摄入是导致甘油三酯（TG）升高的主要因素之一。这些膳食成分在体内迅速转化为葡萄糖，刺激胰岛素分泌，并最终通过肝脏从头脂肪生成（de novo lipogenesis）途径转化为脂肪酸和甘油三酯，进而导致高甘油三酯血症 17。例如，富含果糖和葡萄糖的膳食尤其会增加肝内甘油三酯（IHTG）的积累，这与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发生发展密切相关 17。此外，反式脂肪酸的摄入不仅会升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），还会降低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），增加心血管疾病风险。相比之下，膳食纤维（尤其是可溶性纤维）摄入不足则会影响血脂水平。膳食纤维能促进肠道蠕动，增加粪便中胆固醇和胆汁酸的排泄，并改变肠道微生物群落，从而降低总胆固醇和LDL-C水平 1819。例如，一项针对轻度高胆固醇血症受试者的研究发现，燕麦（富含可溶性纤维）的摄入显著降低了总胆固醇和非HDL-C，并调节了肠道菌群，其降胆固醇作用与肠道菌群的调节密切相关 20。而不饱和脂肪酸，特别是来自地中海饮食模式中的单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，被证明对改善血脂谱具有益处，包括降低LDL-C和甘油三酯 2122。高脂肪、低碳水化合物的生酮饮食，虽然在某些情况下有助于体重管理，但可能导致部分患者胆固醇水平显著升高，甚至加剧高胆固醇血症，这在有潜在高脂血症的个体中尤为明显 2324。

体力活动不足，尤其是久坐习惯和缺乏规律的有氧运动或抗阻训练，是导致脂代谢酶活性降低和血脂异常的独立风险因素。久坐行为会导致代谢灵活性受损，特别是骨骼肌细胞线粒体对丙酮酸代谢能力的抑制，这可能通过影响线粒体膜磷脂酰乙醇胺（PE）的丰度来实现，进而阻碍碳水化合物和脂肪之间的燃料转换能力 25。长期缺乏运动会降低脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，LPL是分解富含甘油三酯的脂蛋白的关键酶，其活性下降直接导致甘油三酯清除率降低。高强度间歇训练（HIIT）已被证明能有效促进脂肪减少，其中一个重要机制是乳酸水平升高诱导脂肪酸合酶（FASN）乳酰化，从而抑制脂肪合成 26。这提示，规律的体力活动，特别是高强度运动，对改善脂代谢具有积极作用。

睡眠剥夺与昼夜节律紊乱也对血脂水平产生负面影响。睡眠不足和不规律的作息会干扰机体的内分泌系统，导致皮质醇等应激激素分泌异常。皮质醇具有促进脂肪分解的作用，但在生理性昼夜节律下，早晨皮质醇浓度的升高对调节皮下脂肪组织的脂肪分解至关重要 27。然而，睡眠障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停，OSA）可能会抑制生长激素的夜间分泌，生长激素同样具有脂解作用。研究显示，OSA患者夜间生长激素浓度显著降低，从而导致脂肪分解受损，而经鼻持续气道正压通气（CPAP）治疗后，生长激素水平迅速恢复，脂肪分解也随之改善 28。慢性睡眠不足和昼夜节律紊乱还会影响食欲调节激素（如瘦素和胃饥饿素）的平衡，可能增加对高能量食物的渴望，进而间接影响血脂水平。

1.3 环境与心理因素

除了遗传、代谢和生活方式因素，环境与心理因素也日益被认为是影响年轻非肥胖人群血脂水平的重要推手。

慢性压力对脂蛋白代谢的干扰机制复杂且多方面。长期或反复的心理压力会导致交感神经系统持续兴奋，并激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，从而释放更多的儿茶酚胺和糖皮质激素（如皮质醇）29。这些应激激素会影响脂肪细胞的脂肪分解和脂肪生成，并可能通过炎症反应间接影响脂代谢。例如，慢性压力与促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的释放增加有关，这些细胞因子可以干扰肝脏的脂蛋白合成与清除，导致甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高30。一些研究表明，慢性压力还可能通过影响胃饥饿素（Ghrelin）等激素的分泌，进一步影响食欲和食物选择，可能导致对高脂肪、高糖食物的偏好，从而间接促进血脂异常29。此外，压力诱导的氧化应激也可能加速脂蛋白的氧化修饰，使其更具致动脉粥样硬化性30。

环境污染物，特别是持久性有机污染物（POPs），可以通过多种途径影响脂代谢。POPs多为亲脂性物质，容易在脂肪组织中积累31。这些污染物可以作为内分泌干扰物，模拟或拮抗内源性激素的作用，从而干扰正常的脂代谢过程。例如，它们可能通过干扰核受体（如过氧化物酶体增殖物激活受体PPARs、肝X受体LXRs）的活性来影响脂肪细胞的分化、脂质合成和分泌功能31。氯丹酮（Chlordecone）等有机氯农药，作为广泛存在的POPs，已被证明能改变胆固醇稳态和脂蛋白代谢，它可以通过激活孕烷X受体（PXR）和雌激素受体α（ERα）来影响胆固醇的转运和脂蛋白的组成32。长期的环境污染物暴露，即使剂量较低，也可能通过累积效应，对年轻个体的脂代谢产生持续性影响，增加血脂异常的风险。

社交模式变化，尤其是与孤独感和社会隔离相关的因素，也可能对血脂产生间接作用。研究发现，社会隔离与心血管代谢疾病风险增加有关。一项针对小鼠的研究发现，单独饲养的小鼠比群居小鼠更容易出现动脉粥样硬样病变，这与脂质代谢紊乱有关，而与体重、饮食或交感神经活动无关33。机制研究表明，慢性隔离会降低下丘脑催产素的产生，催产素通过肝脏中的催产素受体（OXTR）调节胆汁酸的产生和脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，从而影响脂质代谢33。这意味着，社交连接的缺乏可能通过脑-肝轴影响脂质代谢，进而影响血脂水平。此外，现代社会中对外卖的依赖和酒精摄入的增加也是值得关注的因素。高糖高脂的外卖食品往往缺乏膳食纤维和不饱和脂肪，长期食用易导致脂质过量摄入。酒精摄入，特别是过量饮酒，会干扰肝脏的脂代谢，增加甘油三酯的合成，并可能导致高甘油三酯血症。这些间接影响共同构成了年轻非肥胖人群血脂异常的环境与心理诱因。

2. 年轻非肥胖人群血脂偏高的潜在危害

2.1 心血管系统早期损害

年轻非肥胖人群血脂偏高，即便尚未达到临床诊断标准或未出现明显症状，也已对心血管系统造成早期损害，为未来心血管疾病的发生埋下隐患。

动脉粥样硬化的亚临床证据在年轻血脂异常患者中日益普遍。动脉粥样硬化是一个漫长而隐匿的进展过程，通常在临床症状出现前数十年就已经开始。颈动脉内膜中层厚度（Carotid Intima-Media Thickness, CIMT）增厚是评估亚临床动脉粥样硬化的重要非侵入性指标，反映了血管壁的早期结构改变。研究显示，即使是儿童期的心血管危险因素，包括总胆固醇和甘油三酯水平，也与成年期的亚临床心血管疾病（如CIMT增厚）存在显著关联 34。冠状动脉钙化（Coronary Artery Calcification, CAC）评分是预测心血管事件风险的另一重要指标，它能直接反映冠状动脉粥样硬化斑块的钙化程度。尽管CAC在年轻人群中检出率相对较低，但一旦出现，即提示较高的心血管风险。在一些遗传性高胆固醇血症患者中，即使接受他汀类药物治疗，若存在CAC，其心血管事件风险仍显著高于无CAC的患者 35。非低密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（apoB）是比LDL-C更能全面反映致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒总数的指标，它们与亚临床动脉粥样硬化和未来心血管事件风险的关联性更强 36。

LDL-C/甘油三酯升高与心肌微结构改变之间存在密切关联。长期高水平的LDL-C和甘油三酯不仅促进动脉粥样硬化斑块形成，还可能直接或间接影响心肌细胞功能和结构。高甘油三酯血症常伴随着高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低和LDL颗粒变小变密（sdLDL），这些异常脂蛋白更容易渗透血管壁并被氧化修饰，引发炎症反应，导致血管内皮功能障碍。这种持续的炎症和脂质沉积可能导致心肌微循环障碍，影响心肌细胞的氧供和营养，进而引起心肌微结构改变，如左心室舒张功能障碍。左心室舒张功能障碍是心力衰竭的早期表现之一，可在临床症状出现前数年甚至数十年被检测到，且在年轻血脂异常人群中已发现其发生率增加。多囊卵巢综合征（PCOS）女性，由于常伴有血脂异常（如总胆固醇升高、HDL-C降低），也被发现面临更高的心血管代谢疾病风险，包括高血压和2型糖尿病，这些疾病都可能通过加重脂代谢紊乱来损害心肌结构和功能 37。

脂蛋白(a) [Lp(a)] 升高对早发缺血性卒中的特异性风险不容忽视。Lp(a)是一种遗传决定的脂蛋白，其结构与LDL相似，但额外含有载脂蛋白(a)。Lp(a)水平升高独立于LDL-C，被认为是心血管疾病的独立危险因素，尤其与早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和缺血性卒中风险显著相关 38。一项研究发现，Lp(a)水平升高与冠状动脉钙化独立相关，提示其在早期动脉粥样硬化形成中的作用 39。在年轻患者中，若出现不明原因的缺血性卒中，应高度怀疑Lp(a)升高的可能性。尽管目前针对Lp(a)的靶向治疗仍在发展中，但识别高水平Lp(a)的个体对于早期风险评估和采取更积极的干预策略至关重要。

2.2 代谢与多器官功能异常

血脂偏高，特别是高甘油三酯血症，在年轻非肥胖人群中不仅影响心血管系统，还会导致全身性的代谢紊乱和多器官功能异常。

高甘油三酯血症与胰岛素抵抗的恶性循环是其中一个关键机制。胰岛素抵抗是指身体细胞对胰岛素的反应性降低，导致血糖升高，胰腺代偿性分泌更多胰岛素以维持血糖正常。研究表明，高甘油三酯血症即使在没有肥胖的情况下，也与胰岛素抵抗相关，并可导致代偿性高胰岛素血症40。这种慢性高胰岛素血症反过来会增加富含甘油三酯的脂蛋白的生成，形成一个“胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高甘油三酯血症”的恶性循环，加速动脉粥样硬化的进程4041。游离脂肪酸（FFA）在其中扮演了重要角色，长期升高的FFA水平会对葡萄糖稳态产生有害影响，这被称为“脂毒性”，而同时存在高血糖时则形成更具协同作用的“糖脂毒性”4243。FFA的过度暴露，特别是饱和脂肪酸如棕榈酸，会通过浸润胰岛β细胞，损害其功能并诱导细胞死亡，导致胰岛素分泌能力下降42444546。胰岛β细胞是胰岛素的唯一生产者，其功能障碍将严重影响血糖调节44。这种脂毒性还会导致胰岛β细胞内质网应激、氧化应激、线粒体功能障碍、自噬受损及炎症反应，进一步加剧β细胞功能障碍和死亡42。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展路径与血脂异常密切相关。NAFLD是一种常见的慢性肝脏疾病，其特点是肝脏中脂肪过度积累，并且与高血脂有着双向关系。NAFLD可以从单纯性脂肪肝（肝脏脂肪变性）发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进而可能进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌4748。高甘油三酯血症和胰岛素抵抗是NAFLD发生的两个重要驱动因素47。在胰岛素抵抗状态下，脂肪组织释放更多的游离脂肪酸进入肝脏，肝脏对这些脂肪酸的摄取和从头合成甘油三酯的能力增强，但其输出甘油三酯的能力相对不足，导致肝脏脂肪溢出和堆积47。此外，高脂血症诱导的氧化应激和炎症反应在NAFLD的进展中也扮演关键角色，导致肝细胞损伤和炎症。研究表明，酮戊二酸（α-Ketoglutarate, AKG）能通过激活AMPK-PGC-1α/Nrf2通路，有效缓解高脂血症引起的肝脏脂质积累、线粒体功能障碍和氧化应激，这提示了干预NAFLD的潜在靶点47。

血脂异常对肾脏的损伤也不容忽视。代谢综合征，包括肥胖、高血糖、血脂异常和高血压，是慢性肾脏病（CKD）的重要风险因素49。高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与肾小球高滤过、蛋白尿、肾功能下降及肾小球足细胞损伤密切相关495051。血脂异常可能通过多种机制直接损害肾脏：首先，异常脂蛋白（特别是氧化修饰的LDL）可以沉积在肾小球和肾小管，引起局部炎症反应和氧化应激，导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化5051。其次，高甘油三酯血症可能通过改变肾脏细胞的脂质代谢，导致肾脏局部脂毒性。例如，脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的缺陷会导致肾脏异位脂肪沉积和足细胞凋亡，进而损害肾小球滤过屏障，引起蛋白尿52。此外，血脂异常还会通过促进内皮功能障碍、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等途径，间接加重肾脏损伤4953。糖尿病肾病（DKD）的发生和进展中，脂代谢紊乱同样扮演了重要角色，高甘油三酯和低HDL-C与白蛋白尿和肾小球滤过率下降的风险增加相关5051。

2.3 长期健康预后影响

年轻非肥胖人群血脂偏高，虽然短期内可能无明显症状，但其对长期健康预后的负面影响是深远且累积的。

累积LDL-C暴露对全因死亡率的影响是当前研究的重点。动脉粥样硬化是一个进展缓慢且始于年轻阶段的过程。累积的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）暴露，即“LDL-C暴露时间-浓度积分”，被认为是心血管疾病（CVD）风险的重要预测因子。研究表明，一个人一生中累积的LDL-C暴露量与未来发生CVD事件的风险密切相关，且与LDL-C暴露的年龄曲线进程独立相关 54。年轻时积累的相同LDL-C暴露量，相较于老年时期积累的，会带来更高的风险增幅 54。例如，Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) 研究数据显示，对于18至30岁的无症状成年人，在调整了性别、种族和传统风险因素后，LDL-C对年龄曲线下的面积（即累积暴露）与CVD事件风险显著相关（每增加100 mg/dl×年，风险比增加1.053，p < 0.0001） 54。这强调了从生命早期开始控制LDL-C的重要性 54。更进一步的研究提示，即使是短暂性或间歇性的早期高脂血症，也会改变组织巨噬细胞，加速动脉粥样硬化进程，其影响可能与持续性高脂血症相似，甚至在某些机制上更为有害 55。一项涵盖儿童至成人的纵向研究也发现，从儿童期到成年期持续存在非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）血脂异常的个体，其CVD事件风险显著增加，而那些儿童期血脂异常但在成年期恢复正常的个体，其风险与从未出现血脂异常的个体相似 56。这表明早期干预和持续管理对预防过早CVD事件至关重要 56。

血脂异常与早发冠心病/糖尿病的共病风险显著。年轻时期的血脂异常，即使是非肥胖个体，也常与其他代谢紊乱，如胰岛素抵抗，相互作用，共同促进疾病发展。例如，青春期发病的2型糖尿病（T2D）患者，在长达十年的随访中，高血压、LDL-C血脂异常和高甘油三酯血症的累积发生率分别高达59%、33%和37% 57。在随访结束时，54%的年轻T2D患者除了糖尿病外，还伴有至少两种心血管危险因素 57。这些共病风险的叠加，导致这些年轻患者面临更高的心血管并发症和死亡率 57。早发冠心病（Premature Coronary Artery Disease, PCAD），通常指50岁前发病的冠心病，其患者常常伴有较高的心血管危险因素负担，其中吸烟、高血压和高胆固醇血症最为常见 58。PCAD患者的预后较差，在10年随访期内，52.9%的患者至少经历一次主要不良心血管事件（MACE），20.9%的患者死亡，且患者对危险因素的控制情况不佳，例如，31.7%至37.2%的患者持续吸烟，81.7%至89.3%的患者LDL-C水平未能达到目标值 58。代谢性血脂异常（高甘油三酯和低HDL-C）在2型糖尿病患者中非常普遍，并与复合心血管结局和冠状动脉疾病事件的更高风险相关 59。

生活质量降低对社会功能的影响虽然不直接体现在死亡率或发病率上，但对于年轻人群而言，其影响同样重要。长期血脂异常和随之而来的亚临床动脉粥样硬化可能导致一系列症状前改变，例如运动耐力下降、容易疲劳等，这些都可能影响年轻人的日常生活、学习和工作表现。随着疾病进展，即使是亚临床阶段的轻微心血管功能障碍，也可能在体育活动、日常劳作中表现出耐力不足或疲劳感，从而限制其社交活动和职业发展。例如，低LDL-C/HDL-C比值被认为是全因死亡率的有力预测指标，甚至优于传统的血脂指标 60。这意味着，即使在没有明确疾病诊断的情况下，血脂水平的失衡也可能预示着身体状态的不佳，并间接影响生活质量。更重要的是，长期面临潜在健康风险的心理负担也可能导致焦虑和抑郁，进一步影响年轻个体的全面健康状况和社会功能。因此，对年轻非肥胖人群血脂偏高的早期识别和干预，不仅是为了预防严重的心血管事件，也是为了维护其长期的生活质量和健康福祉。

3. 年轻非肥胖血脂偏高人群的综合干预策略

3.1 生活方式优化与行为干预

针对年轻非肥胖人群的血脂偏高问题，生活方式的优化和行为干预是基石，旨在通过非药物手段改善血脂谱，降低心血管疾病风险。

饮食调整是核心干预措施之一。推荐地中海饮食模式，该模式以其丰富的全谷物、蔬菜、水果、豆类、坚果和橄榄油为特色，强调鱼类和家禽的适量摄入，以及红肉的限制。地中海饮食能够显著降低血压，尤其是在肥胖人群中效果更为显著 61。具体的实施建议包括：增加富含Omega-3脂肪酸的鱼类摄入（如鲑鱼、鲭鱼），每周至少两次；每日摄入少量坚果（如核桃、杏仁）和种子，它们富含不饱和脂肪酸和膳食纤维；选择初榨橄榄油作为主要烹饪用油。同时，推荐采用低升糖指数（GI）饮食，以全谷物（如糙米、全麦面包、燕麦）替代精制碳水化合物（如白米饭、白面包），以减少餐后血糖和胰岛素的剧烈波动，从而抑制肝脏脂肪合成。可溶性膳食纤维的摄入也至关重要，如燕麦、大麦、豆类、苹果、柑橘类水果和亚麻籽。可溶性纤维能够减少肠道对胆固醇的吸收，增加胆汁酸排泄，从而降低总胆固醇和LDL-C水平 62 63。一项研究发现，燕麦的摄入显著降低了轻度高胆固醇血症患者的总胆固醇和非HDL-C水平，并调节了肠道菌群，表明其降胆固醇作用与肠道菌群的调节密切相关。

运动处方应结合有氧运动和抗阻训练。高强度间歇训练（HIIT）对改善甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）具有显著效果。HIIT通常包括短时间的高强度运动爆发，随后是短暂的恢复期，重复进行。一项针对超重/肥胖年轻女性的研究表明，HIIT结合抗阻训练（HIIT+RT）比单独HIIT更能有效改善身体成分、心肺健康和糖脂代谢，表现为肌肉量、峰值摄氧量（VOpeak）和肺活量的更大提升 64。虽然有些研究发现单独的HIIT可能不会显著改变总胆固醇、HDL-C、LDL-C或甘油三酯水平，但结合抗阻训练能更好地提升肌肉脂代谢能力，增加瘦体重，从而间接改善脂代谢状况 65。抗阻训练通过增加肌肉量和基础代谢率，有助于消耗更多的脂肪酸，改善胰岛素敏感性，进而影响血脂水平。一项综述指出，高强度有氧训练可以改善高密度脂蛋白胆固醇，而抗阻训练对低密度脂蛋白胆固醇水平可能产生积极影响，尽管联合训练的效果尚不一致 66。在一些研究中，HIIT结合L-瓜氨酸补充剂被发现能改善肥胖伴代谢功能障碍相关脂肪肝病青少年患者的非高密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平 67。

睡眠与压力管理对于维持健康的脂代谢同样重要。长期睡眠不足和慢性压力会导致内分泌紊乱，如皮质醇水平升高，进而影响脂肪代谢和胰岛素敏感性。因此，建立规律的作息，确保每晚7-9小时的充足睡眠至关重要。建议通过创造舒适的睡眠环境、睡前避免电子产品和咖啡因等方式来改善睡眠质量。对于压力管理，可以尝试正念减压（Mindfulness-Based Stress Reduction, MBSR）技术，如冥想、瑜伽和深呼吸练习，这些方法有助于降低皮质醇水平，平衡自主神经系统，从而减少慢性压力对脂代谢的负面影响。此外，培养健康的兴趣爱好、保持积极的社交互动也有助于缓解心理压力。

3.2 药物与靶向治疗选择

当年轻非肥胖人群通过生活方式干预仍无法达到血脂目标时，或存在高危因素（如家族性高胆固醇血症），药物治疗则成为必要的选择。

传统药物：他汀类药物的适用人群及剂量调整 他汀类药物（Statins）是目前治疗高胆固醇血症的一线药物，通过抑制HMG-CoA还原酶减少胆固醇合成，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。对于儿童和青少年而言，他汀类药物在家族性高胆固醇血症（FH）的治疗中具有明确的有效性和安全性 6869707172。国际指南普遍推荐在儿童期启动他汀治疗，特别是针对FH儿童，以降低成年后心血管疾病的风险 73。

• 适用人群： 主要适用于LDL-C显著升高且通过生活方式干预无效的年轻FH患者。例如，若儿童期LDL-C持续升高，特别是伴有家族史或早发心血管疾病风险的，应考虑启动他汀治疗 73。对于高危或极高危的FH患者，可能在更低的LDL-C水平下就需要启动药物干预。在FH患者中，他汀治疗通常可在儿童期开始，一项长达20年的随访研究显示，儿童期启动他汀治疗能够减缓颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的进展，并降低成年期心血管疾病的风险 68。
• 剂量调整： 儿童和青少年他汀治疗应从小剂量开始，并根据LDL-C的反应和耐受性逐步调整。治疗目标通常是将LDL-C降至较低水平，例如<3.4 mmol/L（130 mg/dL），甚至<2.6 mmol/L（100 mg/dL）或更低，具体目标需个体化评估 68。短期的临床试验显示，他汀类药物在儿童和青少年中耐受性良好，对生长发育无显著不良影响，肝功能和肌酶水平无明显异常 70717273。然而，长期安全性仍需持续监测 707173。

新型疗法：PCSK9抑制剂和APOC3靶向药物 对于对他汀类药物不耐受或无法达到治疗目标的患者，新型降脂药物提供了更有效的选择。

• PCSK9抑制剂： PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗Evolocumab、阿利西尤单抗Alirocumab）通过阻断PCSK9蛋白与LDL受体的结合，增加肝脏LDL受体数量，从而显著降低血浆LDL-C水平。它们特别适用于伴有家族性高胆固醇血症、对传统降脂药物反应不佳或不耐受的患者 7475767778。PCSK9抑制剂具有强大的降脂效果，通常能使LDL-C降低50%以上，部分患者甚至能达到70%以上的降幅 7475767879。例如，在日本进行的真实世界研究显示，依洛尤单抗能显著降低纯合子FH患者LDL-C水平45.7%，杂合子FH患者55.9%，高危高胆固醇血症患者63.3% 79。一项涵盖FH和高风险患者的真实世界研究也证实，PCSK9抑制剂能使LDL-C降低约59%，非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B也有显著降低 78。此外，这些药物通常耐受性良好，不良反应发生率较低 74757679。
• APOC3靶向药物： 载脂蛋白C3 (APOC3) 是一种抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性的蛋白，通过抑制APOC3可以有效降低甘油三酯水平。新型APOC3靶向药物，如反义寡核苷酸（ASO）olezarsen和小干扰RNA（siRNA）plozasiran，为严重高甘油三酯血症（sHTG）患者提供了新的治疗选择 808182。Plozasiran在SHASTA-2临床试验中显示，能显著降低重度高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平达57%，并使大多数患者的甘油三酯水平降至低于500 mg/dL（急性胰腺炎风险阈值），同时改善其他脂蛋白参数，且安全性良好 80。Plozasiran对混合性高脂血症患者的甘油三酯水平也显示出显著的降低作用 83。这些药物特别适用于高甘油三酯血症导致的急性胰腺炎风险较高或传统药物效果不佳的患者。

基因检测指导：家族性高胆固醇血症的早筛与早期他汀干预 基因检测在FH的诊断和管理中发挥着越来越重要的作用。FH是一种遗传性疾病，早期诊断对于预防心血管事件至关重要。

• 早筛： 对于有FH家族史的儿童，推荐进行级联筛查（cascade screening），即从FH患者开始，对其一级亲属进行血脂和基因检测 69。FH的诊断主要依赖于遗传检测和临床评分，通过基因检测识别FH突变（如LDLR、APOB、PCSK9基因变异），可以明确诊断，并在症状出现前进行干预 84。人工智能（AI）和机器学习（ML）在FH的筛查、诊断和风险分层方面展现出巨大潜力，有望提高早期诊断的准确性和效率 84。
• 早期他汀干预： 对于基因检测确诊的FH儿童，早期启动他汀治疗具有显著的长期益处。研究表明，在儿童期开始他汀治疗，能够显著降低FH患者成年后的心血管事件发生率和死亡率 68。儿童脂质异常的治疗指南已经发布，旨在为临床医生提供指导，以更好地管理这一特殊人群 85。早期、积极的干预可以有效控制LDL-C水平，延缓动脉粥样硬化的进展，从而改善患者的长期预后。

需要注意的是，所有药物治疗都应在专业医生的指导下进行，并结合患者的具体情况、风险评估和耐受性进行个体化调整和长期监测。

3.3 动态监测与长期管理

对于年轻非肥胖血脂偏高人群，动态监测与长期管理是确保干预策略有效性并预防未来心血管事件的关键。这不仅涉及常规血脂指标的监测，还包括新兴标志物、多学科协作以及利用数字健康工具的创新方法。

监测指标： 除了传统的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）之外，应增加对其他新兴脂质指标的关注，以更全面地评估心血管风险。

• 脂蛋白(a) [Lp(a)]：Lp(a)是一种遗传决定的脂蛋白，其水平升高独立于其他血脂指标，是心血管疾病（特别是早发动脉粥样硬化和缺血性卒中）的独立危险因素 86。在评估年轻血脂偏高患者的风险时，特别是有早发心血管疾病家族史的个体，应定期检测Lp(a)水平 86。目前，针对Lp(a)的靶向降脂疗法正在快速发展，例如PCSK9抑制剂中的小干扰RNA（siRNA）可以有效降低Lp(a)水平 8788。
• 非HDL-C（Non-HDL-C）：非HDL-C代表了所有致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒中的胆固醇总量，包括LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和中间密度脂蛋白胆固醇（IDL-C）。在甘油三酯水平较高或存在糖尿病、代谢综合征的患者中，非HDL-C可能比LDL-C更能准确反映心血管风险，因此应作为常规监测指标。
• 载脂蛋白B（ApoB）：ApoB是每个致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的结构蛋白，其浓度直接反映了循环中致动脉粥样硬化颗粒的数量。与非HDL-C类似，ApoB被认为是比LDL-C更优的心血管风险预测指标，尤其是在甘油三酯较高或HDL-C较低的情况下 88。
• 高敏C反应蛋白（hs-CRP）：虽然不是脂质指标，但hs-CRP作为炎症标志物，其升高提示血管炎症，与心血管疾病风险密切相关，可作为血脂异常患者心血管风险评估的补充指标。

多学科协作： 鉴于血脂异常的复杂性和对全身健康的影响，整合多学科资源，提供个性化的综合干预方案至关重要。

• 心内科医生：负责评估心血管风险，制定降脂目标，并指导药物治疗，特别是对于高危或已有心血管事件的患者。
• 营养科医生：提供专业的饮食指导，根据患者的血脂谱、生活习惯和偏好，制定个性化的地中海饮食、低升糖指数饮食或富含可溶性纤维的饮食计划 8990。
• 运动康复科医生或运动生理学家：协助患者进行有规律的体育锻炼，如步行、慢跑、游泳等有氧运动，以改善脂代谢和胰岛素敏感性 9192。
• 内分泌科医生：对于伴有胰岛素抵抗、糖尿病前期或糖尿病的患者，内分泌科医生可协助管理血糖，并评估内分泌因素对血脂的影响。
• 心理健康专家：处理患者可能面临的慢性压力、焦虑和抑郁，提供压力管理技术，如正念冥想和瑜伽，以减轻心理因素对脂代谢的负面影响。 这种多学科协作模式能够确保患者获得全面、协调且持续的健康管理，从而优化治疗效果和长期预后。

数字健康工具： 随着技术的发展，可穿戴设备和数字健康平台为血脂异常的动态监测和行为反馈提供了新的机遇。

• 可穿戴设备（如运动手环、智能手表）：这些设备可以实时追踪运动量（步数、距离、活动强度）、心率、睡眠模式和睡眠质量。通过对这些数据的分析，可以帮助患者更好地理解自己的生活习惯对血脂的影响，并及时调整 93。例如，规律的活动模式被证实与更好的心血管代谢健康相关 93。
• 连续血糖监测（Continuous Glucose Monitoring, CGM）：对于伴有胰岛素抵抗或糖尿病风险的患者，CGM可以提供实时的血糖波动数据，帮助患者了解不同食物和活动对血糖的影响，从而更好地调整饮食和运动，间接改善胰岛素敏感性和脂代谢。
• 移动应用程序和健康管理平台：这些平台可以整合可穿戴设备数据、饮食记录和药物依从性信息，提供个性化的健康报告、提醒和指导。有些平台还具备在线咨询功能，方便患者与医疗团队进行沟通，获得及时反馈。 利用这些数字工具可以实现对患者代谢状态的实时代谢追踪，促进患者行为的积极改变，增强自我管理能力，从而在日常生活中持续优化血脂水平。