背景：甘油三酯 - 葡萄糖（TyG）相关指数已成为多个脆弱人群中有前景的预后标志物，与心血管疾病（CVD）的发生和发展密切相关。然而，在虚弱前期或虚弱人群中，它们与CVD发病率和死亡率的关联以及潜在的生物学机制仍不清楚。我们旨在评估多个TyG相关指数与虚弱前期或虚弱个体中CVD发病及心血管死亡的关联，并探索潜在的中介生物学途径。 方法：在这项使用英国生物银行数据的前瞻性队列分析中，确定了136,004名无基线CVD的虚弱前期或虚弱个体[中位年龄（四分位间距）：57.0（49.0，63.0）岁；54.4%为女性]。评估了六个整合人体测量指标的复合TyG相关指数[包括TyG - 体重指数（BMI）、腰围（WC）、腰高比（WHtR）、体圆度指数（BRI）、体型指数（ABSI）和体重调整腰围指数（WWI）]，通过Cox比例风险模型评估它们与CVD发病率和死亡率的关联，结果以风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）报告。利用净重新分类指数（NRI）、综合判别改善指数（IDI）和C指数评估这些指数的增量预测价值。进一步进行中介分析以量化生物标志物对观察到的关联的贡献。 结果：在中位随访13.3年期间，23,494名参与者发生了CVD，2453例死亡归因于CVD。所有TyG相关指数与虚弱前期或虚弱个体中的CVD发病均呈正相关。在完全调整模型中，最高四分位数与最低四分位数参与者的95%CI的HRs分别为：TyG - BMI为1.36（1.30 - 1.42），TyG - WC为1.48（1.42 - 1.56），TyG - WHtR为1.36（1.30 - 1.42），TyG - BRI为1.40（1.34 - 1.46），TyG - ABSI为1.24（1.18 - 1.30），TyG - WWI为1.28（1.22 - 1.34）。心血管死亡率也观察到类似的关联。除TyG - BMI和TyG - ABSI呈现非线性剂量反应关系外（非线性P < 0.01），所有指数与CVD发病率均呈线性关联。在预测分析中，所有指数的NRI、IDI和C指数均显著改善，其中TyG - WC和TyG - BRI表现出最强的预测性能。反映炎症、肝功能和肾功能的生物标志物部分介导了这些关联。关键中介物，包括C反应蛋白、白蛋白、胱抑素C和尿酸，占观察到的效应的10%以上。 结论：TyG相关指数，特别是TyG - WC和TyG - BRI，与虚弱前期或虚弱个体的心血管发病率和死亡率独立相关。这些指数可作为识别虚弱前期或虚弱个体心血管风险的简单、可扩展工具。中介分析突出了旨在降低心血管风险的靶向干预的潜在途径。
背景：实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）和循环肿瘤DNA（ctDNA）分别概括并预测了对治疗的反应。然而，ctDNA-RECIST（cRECIST）和ctDNA指导的治疗结束（cEoT）并未常规应用。 方法：为了提供RECIST1.1/cRECIST整合的概念验证，HER2阳性转移性乳腺癌患者（n = 50）被纳入多中心前瞻性GIM21研究，接受曲妥珠单抗-恩杂鲁胺（T-DM1）治疗。应用默认的RECIST 1.1临界值（SD/PD≥20%；SD/PR≤30%），对CT扫描（113个肿瘤病灶）进行纵向评估，以确定经典的客观反应（ORs：疾病进展/疾病稳定/部分缓解/完全缓解；PD/SD/PR/CR）。同样，定制的NGS/dPCR（78个基因组改变；466个时间点）被转换为ctDNA客观反应（cORs：cPD/cSD/cPR/cCR），探索广泛的cPD/cSD/cCR临界值范围，包括默认值（类似RECIST 1.1）和替代值。 结果：无论采用何种临界值，cORs都比ORs更深入，导致27例cPD阳性患者出现RECIST 1.1/cRECIST分歧。此外，由于复杂的ctDNA轨迹（多次连续的ctDNA增加/减少，称为ctDNA波动），cPD（最早的ctDNA增加）与广泛患者亚组的预后相关，但与个体患者无关。为了解开ctDNA波动，将cPD与三点ctDNA终点（）相结合，产生了一种个性化的cEoT临床算法，一旦应用于27例cPD阳性患者数据集，与无进展生存期（PFS）的一致性比cPD更好（cEoT/PFS与cPD/PFS线性回归：R = 0.85对0.35）。 结论：即使在复杂的ctDNA情况下，cEoT算法也可能有助于：（a）在药物开发过程中预测治疗效果，（b）在临床试验中为患者特异性、及时的治疗转换进行适应性随机分组，以及（c）防止长期反应者过早停药。未来有必要进行随机研究，以实现不同肿瘤/环境中cRECIST/RECIST 1.1的整合/个性化。 试验注册：NCT05735392。 补充信息：在线版本包含可在10.1186/s13046-025-03605-2获取的补充材料。
背景：结直肠癌（CRC）的进展由多种因素驱动，包括基因突变、代谢重编程、免疫逃逸和肠道微生物群失调。核因子-κB（NF-κB）在肿瘤微环境中充当核心信号枢纽，整合炎症、代谢和免疫信号以促进CRC进展。 方法：本综述系统总结了关键免疫途径和代谢重编程在CRC发病机制中的作用，并概述了CRC相关的肠道微生物谱改变。功能性微生物代谢产物的合成，包括短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸和硫化氢（H₂S），通过受体介导的信号传导、信号转导复合物的调节和表观遗传机制来调节NF-κB活性，从而重塑肿瘤代谢和免疫反应。值得注意的是，几种代谢产物对NF-κB信号传导表现出浓度依赖性双相效应，突出了肿瘤进展过程中微生物与宿主相互作用的动态性和背景依赖性。 结论：靶向肠道微生物群的代谢活性以调节NF-κB信号传导是一种有前景的CRC预防和治疗多靶点策略。未来的研究应优先构建综合的“微生物群-代谢产物-靶点”调控网络，并开发个性化的微生态干预策略。 补充信息：在线版本包含可在10.1186/s12967-025-07672-z获取的补充材料。
cGAS-STING通路是先天性免疫中一种关键的胞质DNA感应机制，在癌症免疫治疗方面具有重大前景。然而，传统的DNA损伤疗法缺乏肿瘤特异性，会对正常组织造成损害。此外，树突状细胞（DCs）是STING介导的免疫反应的核心，通过抑制性受体如含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（TIM-3）表现出外在免疫抑制，这会损害DNA内化及随后的通路激活。在此，我们设计了一种端粒应激诱导的纳米反应器，它由包裹着靶向端粒酶的6-硫代-2'-脱氧鸟苷（6-硫代-dG）的pH响应性沸石咪唑酯骨架-8组成，其表面吸附有TIM-3抗体（αTIM-3）。在肿瘤中积累后，纳米反应器在酸性肿瘤微环境中降解，释放出6-硫代-dG以诱导肿瘤细胞特异性端粒DNA损伤。同时，αTIM-3阻断DCs上的TIM-3受体，从而增强它们对释放的DNA的内化。这种双重作用策略驱动强大的cGAS-STING激活，增强I型干扰素的产生和DCs的成熟。在免疫原性和低免疫原性肿瘤的小鼠模型中，纳米反应器显著抑制肿瘤生长并延长生存期。通过将肿瘤内在的端粒应激与DC外在的检查点抑制相结合，这项工作建立了一个用于激活cGAS-STING通路的精确平台，为端粒酶阳性恶性肿瘤提供了一种有前景的治疗策略。
肝细胞癌（HCC）具有肿瘤免疫抑制微环境（TIME），对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应有限。为了解决这个问题，我们通过将靶向程序性死亡配体1（PD-L1）的小干扰RNA（siRNA）和超声动力金属有机框架（MOF）封装到源自嗜黏蛋白阿克曼氏菌的细菌膜囊泡（BMV）中，开发了超声响应纳米颗粒。siRNA-MOF@BMV（SMB）通过N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）实现HCC特异性积累，并在超声作用下通过激活NLRP3/半胱天冬酶-1/ Gasdermin D途径诱导细胞焦亡，释放肿瘤抗原。同时，SMB进一步诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）产生训练免疫，促进CXCL9表型，增强抗原呈递和趋化能力。这增加了细胞毒性CD8 T细胞浸润，减少了耗竭T细胞，重塑了TIME。此外，通过在原位HCC小鼠模型、原发性HCC模型、患者来源的异种移植（PDX）和类器官模型中的系统评估，SMB显示出比临床ICI更好的肿瘤抑制效果。SMB提出了一种整合靶向细胞焦亡诱导、固有免疫训练和ICI递送的多功能免疫治疗策略，是一种有效的HCC免疫治疗药物。
根系对于植物发育和养分获取至关重要；然而，调控小麦根系伸长和功能的遗传及分子机制仍 largely 未知。在本研究中，我们鉴定出一个与小麦根系伸长相关的新数量性状位点（QTL），即 QRL.cau - 7D。通过图位克隆，我们确定了一个 CONSTANS 样（COL）转录因子 TaCOL1 - 7D 作为该 QTL 的因果基因。功能分析表明，TaCOL1 - 7D 通过调节木质素生物合成以及与根系结构和氮吸收的调节因子 TaMADS25 进行物理相互作用来促进根系伸长。此外，我们的研究结果表明，TaCOL1 - 7D 通过增加 TaMADS25 的转录因子活性参与氮吸收。发现一个优良等位变异 TaCOL1 - 7D 可促进根系伸长和氮吸收。本研究为小麦根系结构的遗传基础提供了新见解，并为通过分子育种提高养分吸收效率开辟了途径。
对人类T细胞进行基因改造以表达嵌合抗原受体（CAR-T细胞），通过将其细胞毒性重定向至特定肿瘤抗原，彻底改变了癌症免疫疗法。虽然CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中已显示出显著成效，但其在实体瘤治疗中的应用仍受到若干挑战的限制。这些挑战包括缺乏特异性肿瘤抗原以及肿瘤固有的异质性，这导致靶向效果欠佳，并增加了脱靶效应的风险。此外，实体瘤呈现出复杂且恶劣的肿瘤微环境（TME），其特征在于多种物理屏障和免疫抑制机制，这些严重阻碍了CAR-T细胞的迁移、存活及抗肿瘤活性。对这些障碍的深入理解推动了配备先进合成生物学方法的下一代CAR设计的发展。作为回应，出现了具有逻辑门控系统、多输入CAR设计、细胞因子受体共表达、武装CAR以及以嵌合开关或显性负性受体形式对免疫抑制信号产生抗性的工程化改进型抗原特异性。在此背景下，本综述逐步且比较性地概述了限制CAR-T细胞在实体瘤中疗效的主要生物学和结构挑战。它批判性地讨论了为克服这些障碍（从抗原选择到迁移和TME重塑）而开发的创新型CAR构建体，提供了一个前瞻性框架，以指导未来研究并加速CAR-T疗法在血液癌症之外的转化应用。
六氟环氧丙烷三聚体酸（HFPO-TA）等全氟和多氟烷基物质（PFASs）替代品的生态安全性仍存在争议，且评估不足。在本研究中，我们系统地比较了环境相关浓度下HFPO-TA与传统污染物全氟辛酸（PFOA）的毒理学特征，旨在评估“令人遗憾的替代”的潜在风险。将马口鱼暴露于浓度为5、50和500μg/L的HFPO-TA和PFOA中60天。与PFOA相比，HFPO-TA在马口鱼中诱导了更严重的肝损伤，其特征为明显的肝细胞空泡化、丙二醛（MDA）水平升高、谷胱甘肽（GSH）含量降低以及通过激活caspase3和caspase9增强细胞凋亡。同时，肠道屏障完整性受到损害，表现为屏障蛋白（ZO-1和闭合蛋白）表达降低以及明显的肠道微生物群失调，包括有益的厚壁菌门减少和潜在致病的变形菌门富集。从机制上讲，HFPO-TA比PFOA表现出更大的线粒体破坏，通过上调动力相关蛋白1（drp1）和下调线粒体融合蛋白1/2（mfn1/2）促进过度的线粒体分裂，同时ATP产量急剧下降。天然多酚姜黄素联合处理显著减轻了这种多器官毒性。姜黄素减轻了肝脏氧化损伤，恢复了肠道屏障完整性，通过增加mfn1表达使线粒体融合-分裂动力学正常化，并通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（pgc-1α）增强线粒体生物发生。总体而言，我们的研究结果表明HFPO-TA不是PFOA的安全替代品，并强调迫切需要重新评估其生态风险。
背景：阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和其他神经退行性疾病具有复杂的致病机制。传统理论（如自由基损伤/氧化应激、炎症反应）为理解这些病理过程奠定了基础。然而，单一机制无法完全解释其复杂性。近年来，翻译后修饰（PTMs）——尤其是与氧化还原相关的类型，如S-硫巯基化——已成为神经系统稳态和疾病进展的关键补充调节因子。它由内源性气体信号分子硫化氢（HS）介导，具有独特的调节作用。 综述目的：本综述系统总结了S-硫巯基化在AD和PD中的分子机制和治疗靶点。讨论了S-硫巯基化在疾病干预和治疗中的潜力。还探讨了基于HS的治疗策略及其临床应用前景。本综述旨在为理解PTMs在神经疾病中的作用提供理论基础。 综述的关键科学概念：本综述明确总结如下：在AD和PD中，S-硫巯基化与磷酸化、S-亚硝基化和琥珀酰化等蛋白质修饰相互作用。它调节关键致病蛋白，如Tau、Aβ和Parkin。它还参与调节能量代谢、抵抗氧化应激和抑制炎症反应。这些作用影响神经元存活和功能稳态。这表明S-硫巯基化在AD和PD进展中起重要调节作用。它是病理机制复杂网络的一部分。其修饰机制和相互作用途径为治疗AD、PD和其他潜在神经退行性疾病提供了有前景的补充分子靶点和干预策略。
背景：肥胖是一种具有异质性脂肪分布和复杂代谢并发症的系统性疾病。传统的全基因组关联研究（GWAS）通常分别分析与肥胖相关的各个性状，这限制了对共享遗传结构和关键调控机制的识别，特别是那些涉及非编码变异的机制。 方法：我们使用基因组结构方程模型（GSEM）整合了五个肥胖性状（体重指数、腰围、内脏脂肪、肝脏脂肪和体脂百分比）的GWAS数据，以构建一个多变量表型（mvObesity）。功能基因组整合将脂肪染色质可及性、增强子-启动子相互作用以及表达定量性状位点（eQTL）数据与全转录组和全蛋白质组（TWAS和PWAS）分析、精细定位和共定位相结合。使用单细胞和GWAS的单细胞多基因关联（scPagwas）分析来识别与性状相关的细胞类型。 结果：脂肪组织中的多组学整合在548个位点鉴定出799个独立的单核苷酸多态性（SNP），其中包括45个先前未报道的信号。精细定位和TWAS确定了150个高可信度候选基因，这些基因在神经元信号传导、突触组织和脂质代谢途径中富集。基于MAGMA的富集进一步揭示了在小脑、海马体和下丘脑等脑区的显著过度代表性，表明中枢调节的参与。单细胞分析突出了脂肪细胞、前脂肪细胞和平滑肌细胞是主要受遗传影响的类型，而跨组织TWAS和单细胞RNA测序（scRNA-seq）支持协调的神经代谢转录调控。多组学优先排序确定了MED13L、GBE1、CADM2、PIK3R3、ERBB4和PTK2B等关键基因，并证明了mvObesity与心血管代谢性状之间在全基因组和局部遗传上的显著重叠。 结论：这个多变量、多组学框架描绘了肥胖背后的跨组织神经-脂肪调节轴，为未来的精准代谢干预研究提供了机制性见解和基于遗传信息的候选框架。
目前，对于抗生素如何影响硝化系统（包括去除途径、降解产物毒性和微生物群落变化之间的联系）的系统理解仍然有限。在此，运行了四个实验室规模的序批式反应器175天，以处理分别添加了5、10、15和20mg/L第三代头孢菌素头孢唑肟（CEX）的生活污水。硝化污泥表现出功能恢复，氨去除效率分别稳定在84.1%、72.4%、45.5%和39.4%。同时，随着进水浓度的增加，CEX去除效率从97.2%下降到43.7%，与硝化性能仍呈正相关，且在CEX浓度≤10mg/L时完全转化为无毒性或低毒性产物。CEX胁迫影响了胞外聚合物（EPS）：总EPS增加且组成向以蛋白质为主转变，PN/PS比值从1.03升至2.13。分阶段测量显示CEX在水相、EPS组分（S-EPS/LB-EPS/TB-EPS）和细胞内相之间有明显的分配，且EPS层特异性LC-MS/MS指纹图谱支持了基于EPS层解析的渐进转化解释。微生物群落分析表明，氨氧化细菌（如亚硝化单胞菌从8.8%降至1.4%）和亚硝酸盐氧化细菌（硝化螺菌从3.2%降至0.1%）显著减少，同时富集了几种与CEX胁迫条件相关的异养菌属，如铁锈杆菌（从3.7%增至22.3%）、水生杆菌属和水生栖热菌属。LC-MS/MS鉴定出三条由β-内酰胺环水解引发，随后脱羧和C-C键断裂的CEX降解途径，生成低分子量产物，而大肠杆菌生物测定证实了在中等CEX水平下的有效解毒。总体而言，这些结果阐明了EPS重组、微生物群落适应和生物降解在减轻基于硝化的废水处理中第三代头孢菌素风险方面的协同作用。
作为骨髓和外周血中最丰富的先天免疫细胞，中性粒细胞曾被认为功能单一，发挥着炎症和抗感染功能。然而，新出现的证据重塑了对中性粒细胞的认知，从被动效应器转变为具有高可塑性和异质性的动态调节因子，尤其是在肿瘤微环境（TME）中。本综述总结了近期的进展，特别是由单细胞技术推动的进展，表明肿瘤相关中性粒细胞（TANs）代表了源自骨髓、循环和脾脏中异质发育途径的不同功能状态的连续体。我们根据独特的分子特征和功能将TANs分为不同的亚群，包括促肿瘤、炎症、干扰素刺激基因（ISGs）和抗原呈递亚群，并强调TANs通过不同的分子机制深刻影响肿瘤进展。重要的是，我们描述了TANs如何与T细胞、NK细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞进行功能相互作用，揭示了TANs在重新配置免疫反应网络以调节肿瘤进展中的关键作用。最后，我们讨论了针对TAN募集、重编程或特定促肿瘤亚群的新兴治疗策略，以克服治疗耐药性，旨在为中性粒细胞的未来研究方向和中性粒细胞靶向癌症治疗策略的发展提供见解。
慢性非细菌性前列腺炎（CNP）是一种常见且难治的泌尿生殖系统疾病，其免疫致病机制尚未完全明确。鉴于氧化还原失衡日益被认为是慢性炎症的关键驱动因素，本研究系统地探讨了上皮氧化还原应激在CNP免疫调节中的作用及其潜在分子机制。通过整合血浆细胞因子谱分析、批量和单细胞转录组分析以及实验性自身免疫性前列腺炎（EAP）模型，我们确定上皮来源的巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是驱动慢性前列腺炎症的核心介质。机制上，炎症损伤诱导上皮细胞中活性氧（ROS）过度积累，进而激活氧化还原反应转录因子ZNF24结合MIF启动子并促进其转录。上皮细胞来源的MIF以旁分泌方式作用于表达CD74的巨噬细胞。MIF与CD74结合可稳定PKM2表达，增强巨噬细胞糖酵解重编程，促进PKM2核转位，并激活NF-κB依赖性转录程序，从而驱动M1巨噬细胞极化和促炎细胞因子产生。针对该信号通路不同关键节点的药物干预措施，包括抑制MIF（ISO-1）、阻断CD74（中和抗体）、稳定PKM2四聚体（DASA-58）以及抑制NF-κB（JSH-23），在体外或体内均能显著减轻前列腺炎症、恢复线粒体稳态并缓解盆腔疼痛。总的来说，这些发现定义了一条上皮ROS-ZNF24-MIF-巨噬细胞CD74-PKM2-NF-κB信号轴，通过该信号轴，糖酵解重编程和炎症信号的协同增强促进了M1巨噬细胞极化，并驱动了CNP的发生和发展。此外，该通路内的多个氧化还原敏感节点代表了CNP精准免疫调节的有前景的治疗靶点。
供水管网（WDNs）是城市基础设施的关键组成部分，通常需要进行大量的模型模拟，以实现有效的规划和管理。然而，传统的供水管网建模需要复杂的工作流程和专业知识。EPANET是供水管网水力和水质模拟中应用最广泛的建模工具，但其操作复杂性限制了其可及性，并延缓了及时决策。大语言模型（LLMs）的最新进展催生了智能人工智能系统的发展，该系统可通过自然语言提示自主协调任务并控制复杂的工程模拟。在此，我们介绍EPANET-Agentic，这是一个多智能体系统，它将先进的工作流推理与EPANET模拟器集成在一起，并纳入人为干预以进行关键干预。新平台采用以协调器为中心、工具驱动的架构，将三个专门的智能体（任务执行器、代码运行器和数据分析器）作为函数调用工具嵌套其中。这种设计实现了自主任务分解、精确的工具调用和透明的工作流管理。EPANET-Agentic的能力在三个基准网络（即L镇、C镇和Net3）上针对四类任务进行了评估：系统特性、系统动态、系统运行和场景模拟。结果表明，EPANET-Agentic在无需人工干预的情况下实现了100%的成功率和工具调用准确率。此外，多模态数据分析器智能体对模拟结果提供了有效的解释，而嵌套式工具设计确保了鲁棒性，并且该架构在各种水力分析任务中表现出强大的可扩展性。这些发现证实，EPANET-Agentic能够以工程级可靠性实现自然语言控制的供水管网模拟和分析，同时仍坚持安全关键系统所需的人为干预方法。凭借其模块化架构和强大的适应性，EPANET-Agentic标志着与传统供水管网建模方法的重大转变，将自身定位为应对复杂规划和管理挑战的下一代平台。
The aligned microarchitecture of extracellular matrix (ECM) has been recognized as a significant and novel hallmark of certain tumors, which is gradually uncovered to relate to their malignant progression. However, most artificial scaffolds are isotropic and fail to mimic such aligned organization of tumor-associated ECMs. To address this limitation, we developed a self-assembling peptide-based liquid crystal (LC) hydrogel model to recapitulate the aligned topology of tumor ECM, thereby establishing a platform to investigate the relationship between ECM alignment and malignant cell phenotype. The screened peptide self-assembled into aligned nanofibers via a thermal pathway, forming an LC hydrogel with engineered biological properties. When cultured within the peptide LC hydrogel, tumor cells displayed enhanced proliferation, migration, invasion, and drug-resistance, underscoring the critical role of ECM alignment in promoting aggressive phenotypes. Leveraging the LC hydrogel model, we provided initial insights into the mechanisms underlying malignant progression via Western blot, reverse transcription-quantitative PCR and RNA sequencing analyses. Moreover, by implanting LC hydrogel precultured cancer cells into C57BL/6 mice, we established a tumor model exhibiting accelerated growth. Our findings demonstrate that the self-assembled peptide LC hydrogel can recapitulate tumor ECM alignment and enable the development of rapidly progressing tumor models for cancer research and drug screening.
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占全球心力衰竭病例的一半以上。在不同表型中，心脏代谢性HFpEF的患病率最高。与心脏代谢合并症（肥胖、高血压和2型糖尿病）相关的累积损伤会造成代谢紊乱、低度全身炎症（即代谢性炎症）、内皮功能障碍和冠状动脉微血管疾病的环境。新出现的数据表明，肠-心轴是这一过程的潜在放大器。心脏代谢合并症会促进肠道菌群失调、产生短链脂肪酸（SCFA）的分类群减少以及肠道屏障破坏，导致内毒素血症和促炎途径（如TLR4和NLRP3介导的信号传导）上调。与此同时，有益的肠道衍生代谢物（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）减少，而有害代谢物增加（如氧化三甲胺），这可能会促进心肌纤维化、舒张功能障碍和不良重塑。SCFA（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）可能发挥多效作用，直接针对HFpEF的病理生理学：它们可能为衰竭心肌提供一种不依赖肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）的能量底物，可能通过G蛋白偶联受体和AMPK激活改善脂质和葡萄糖稳态，可能有助于降低血压和交感神经张力，增强肠道屏障完整性，并通过抑制核因子κB（NF-κB）、NLRP3和组蛋白脱乙酰酶发挥抗炎和表观遗传调节作用。本综述总结了目前将肠道微生物群功能障碍与心脏代谢性HFpEF联系起来的证据，阐明了SCFA的作用机制，并讨论了旨在提高其产生和活性的营养方法。靶向肠-心轴和SCFA途径可能是一种生物学上合理且低风险的方法，有助于减轻心脏代谢性HFpEF患者的炎症和代谢功能障碍，为其治疗提供新的潜在靶点。
必需氨基酸（EAAs）的生物学效应取决于胃肠道稳定性和肠道生物利用度。先前已表明，一种市售的EAA混合物具有很高的生物可及性，并且在体外模拟消化后，能够在细胞水平直接抑制二肽基肽酶-IV（DPP-IV）。基于这一考虑，本研究旨在评估经INFOGEST消化的GAF（iGAF）在体外的肠道生物利用度，并使用整合的Caco-2/C2C12共培养模型研究其生物可利用部分对肌肉细胞的代谢作用。：用iGAF处理分化的Caco-2细胞系，并通过离子交换色谱法定量氨基酸转运。将含有生物可利用EAAs的基底外侧部分用于处理分化的C2C12肌管24小时。进行蛋白质免疫印迹分析以评估合成代谢和代谢途径的激活情况，包括雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、蛋白激酶B（Akt）、糖原合成酶激酶-3（GSK3）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）。：iGAF中存在的每种EAA超过50%穿过Caco-2单层，支链氨基酸（BCAAs）和苯丙氨酸在基底外侧部分中尤其富集。将C2C12肌管暴露于生物可利用的iGAF中可刺激mTORC1激活，并增加Akt和GSK3的磷酸化，表明合成代谢反应增强。在细胞水平上，iGAF还提高了p-AMPK/AMPK比值，提示能量感应途径被激活。此外，GLUT4蛋白水平和葡萄糖摄取显著增加。：该研究仅聚焦于细胞模型，结果表明iGAF在体外具有很高的生物利用度，其吸收部分激活骨骼肌细胞的关键合成代谢和代谢途径，在体外增强蛋白质合成信号传导和葡萄糖利用。
背景/目的：镁（Mg）补充剂可含有不同类型的镁盐，这会影响它们的生物利用度。一种具有高生物利用度和生物可及性的镁源对于满足许多对人类健康至关重要的生理过程的需求至关重要。本研究的目的是比较不同来源、具有不同组成和化学结构的镁的生物利用度，即Aquamin Mg Soluble（海水）、氧化镁、市售甘氨酸镁1和分析纯甘氨酸镁2。此外，还评估了不同镁源对Caco-2细胞单层中转运镁以及相关基因表达的影响，以估计生物利用度。相关基因是瞬时受体电位褪黑素亚家族的成员，其特征为镁通透通道。 方法：该研究包括使用Infogest模型分析在有食物和无食物预消化情况下镁源的生物利用度，然后将其应用于Transwell中的Caco-2细胞单层以评估转运。通过电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）分析基底外侧的镁浓度，并使用实时定量聚合酶链反应（real-time qPCR）分析单层中相关基因的表达。 结果：在应用于Caco-2单层之前与食物一起消化时，Aquamin Mg Soluble的生物利用度显著高于甘氨酸镁2（P = 0.016）。在应用于Caco-2单层之前无食物消化时，受试补充剂之间的镁生物利用度无显著差异。与未处理的Caco-2细胞相比，暴露于Aquamin Mg Soluble的Caco-2单层中相关基因显著下调（P < 0.001）。 结论：Infogest消化模型表明，Aquamin Mg Soluble提供了一种具有高生物利用度的镁形式，而Caco-2单层模型也通过调节TRPM6基因表达证明了其提高的生物利用度。
厌氧消化为减少有机废物提供了一条重要途径，同时还能回收生物能源。为了强化这一过程，磁性生物炭常被用作导电添加剂，以促进互营微生物之间的直接种间电子转移（DIET）。然而，关于这些材料中浸出的铁物种如何影响铁转化和电子通量的基本机制仍知之甚少。在此，我们表明磁性生物炭中铁物种的浸出使Fe(III)/Fe(II)氧化还原循环得以稳定，从而加速了废弃活性污泥的水解、产酸和产甲烷过程。我们发现，由于浸出的Fe(III)促进了异化铁还原，随后二次矿化成高结晶度的铁物种，累积甲烷产量增加了17%。这一过程选择性地富集了电活性分类群，包括 和 ，并将主要的电子转移机制从细胞色素c依赖途径转变为Fe(III)/Fe(II)氧化还原驱动的DIET。这些机制加深了我们对导电材料介导的厌氧消化的理解，为优化废弃活性污泥的能量回收以及支持废水处理中的可持续污泥管理提供了策略。
癌症干细胞（CSCs）与癌症相关成纤维细胞（CAFs）之间的相互反馈越来越被认为是治疗耐药性和肿瘤进化的驱动因素。根据“土壤与种子”假说，CAFs为CSCs提供了一个生化和生物力学的“土壤”，使其能够播种、生长和繁荣。反过来，CSCs操纵并转化成纤维细胞以促进CSC特性，从而通过肿瘤微环境内的双向分子通讯完成CAF-CSC串扰循环。本综述涵盖了CAF异质性的最新进展，包括保守型和恶性特异性亚型，以及驱动耐药性的分子对话。我们还简要讨论了新兴的治疗方法，特别是天然化合物靶向CSCs和CAFs的潜力。通过将机制性见解与转化性创新相结合，本综述为打破CSC-CAF联盟提供了路线图，为克服治疗耐药性和改善癌症治疗结果带来了希望。
单纯疱疹病毒1型（HSV-1）会引发显著的炎症反应和免疫失调，在免疫功能低下的宿主中尤为如此。微小RNA-221（miR-221）与病毒发病机制和炎症反应有关，但其在HSV-1感染中的作用仍不明确。本研究表明，miR-221可抑制HSV-1复制，100 nM的miR-221可使体外蚀斑形成减少约70%，并显著降低感染性病毒滴度（TCID）。机制上，生物信息学分析、双荧光素酶报告实验和RNA免疫沉淀（RIP）证实钙信号激酶钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2A（CAMK2A）是miR-221的直接靶点。KEGG通路图谱显示miR-221与钙信号、补体激活及细胞外基质相互作用相关。在体内，HSV-1感染的小鼠角膜中miR-221过表达可降低促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）水平，提高抗炎性白细胞介素-10水平，同时增强CD8 T细胞和自然杀伤细胞的活化。至关重要的是，它减轻了炎症细胞浸润和组织凋亡。抑制CAMK2A可协同增强这些抗病毒和抗炎作用，而CAMK2A过表达则使其逆转。我们得出结论，miR-221通过募集RNA诱导沉默复合体（RISC）使CAMK2A沉默，从而限制HSV-1复制并调节宿主炎症，进而破坏钙信号并促进免疫激活。这些发现确定了miR-221/CAMK2A轴是HSV-1诱导炎症的一个有前景的治疗靶点。
目的：新兴的甘油三酯-葡萄糖（TyG）相关指数作为各种心脏代谢疾病的一种有前景的预测指标已受到关注。然而，它们与心血管-肾脏代谢（CKM）综合征不同阶段的前瞻性关联仍未完全确立，且TyG相关参数对CKM综合征死亡率结局是否具有预后作用仍不清楚。 方法：数据来源于中国健康与养老追踪调查（CHARLS），并在随访期间通过标准化问卷确定。计算TyG及其相关参数（TyG-体重指数、TyG-腰围、TyG-腰高比以及TyG-体型指数（TyG-ABSI））。采用多变量Cox回归分析来分析风险比（HRs）和95%置信区间（CI），并使用Kaplan-Meier生存曲线来分析TyG-ABSI与CKM综合征患者全因死亡率和心血管死亡率之间的关联。此外，采用多变量调整后的限制性立方样条来检验剂量反应关系。进行中介分析以评估白细胞（WBC）和C反应蛋白（CRP）是否介导了这种关联。进行亚组分析和交互检验以评估不同人口统计学特征中的风险。使用美国国家健康与营养检查调查（NHANES）作为验证，以提高研究结果的可靠性。 结果：该研究从CHARLS数据库纳入了11235名CKM综合征参与者，在中位随访5年期间，共发生747例（6.65%）全因死亡和84例（0.75%）心血管死亡。TyG-ABSI与CKM综合征相关（比值比1.55；95%CI 1.35 - 1.79）。此外，在CKM综合征患者中，TyG-ABSI与全因死亡率相关（HR 1.14；95%CI 1.04 - 1.35）。其中将连续的TyG-ABSI转换为分类变量（三分位数），与T1组相比，T3组发生晚期CKM综合征的风险高2.41倍（比值比2.41；95%CI 1.18 - 3.20）。此外，T3组个体全因死亡风险增加55%（HR 1.55；95%CI 1.10 - 2.18）。中介分析结果表明，TyG-ABSI与全因死亡风险之间的关系部分由WBC和CRP介导，中介比例分别为15.16%和11.83%。此外，对NHANES数据库中15054名参与者的分析表明，在10年随访期间，TyG-ABSI与诊断为CKM综合征的个体全因死亡率和心血管死亡率之间存在显著正相关。 结论：较高的TyG-ABSI与晚期CKM综合征和死亡风险增加相关。这进一步强调了TyG-ABSI在CKM综合征阶段管理以及全因死亡率和心血管死亡率风险中的作用。
光免疫疗法受到树突状细胞（DC）抗原呈递不足和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能障碍的限制。天然免疫激活可增强DC成熟并恢复CTL功能，从而提高光免疫疗法的效率。在此，我们开发了一种载有二氢卟吩e6和雷帕霉素（Rap）的仿生金纳米棒核/介孔二氧化锰（MnO）壳纳米激动剂（称为m@AMCR），以协同光动力疗法（PDT）/光热疗法（PTT）与cGAS-STING途径激活，增强肿瘤治疗效果。肿瘤细胞膜仿生伪装赋予m@AMCR对同源癌细胞的自靶向能力。随后，肿瘤内的谷胱甘肽触发MnO分解以释放Rap。Rap通过抑制缺氧诱导因子-1α和热休克蛋白70的表达增强PDT/PTT，同时下调基质金属蛋白酶-2以抑制肿瘤转移。同时，释放的Mn激活cGAS-STING途径，促进DC成熟和CTL浸润。最后，光免疫疗法诱导的免疫原性细胞死亡与cGAS-STING激活的联合作用有效抑制了原发性肿瘤生长和肺转移。总体而言，这种仿生自增强纳米激动剂通过将光免疫疗法与cGAS-STING介导的天然免疫激活相结合，为肿瘤免疫疗法建立了一种范例。
癌症治疗仍需要新的治疗策略来改善患者的治疗效果。铜死亡是最近发现的一种免疫原性细胞死亡形式，因其具有显著的抗癌潜力而受到认可。然而，大多数基于铜死亡的策略仍处于临床前阶段，迄今为止进行的有限临床试验结果并不理想。癌细胞通过代谢重编程或信号通路改变等机制对铜死亡产生抗性。因此，研究如何克服这种抗性对于推进基于铜死亡的治疗至关重要。本综述总结了细胞铜稳态及其调节，将铜死亡与其他免疫原性细胞死亡方式进行了比较，并讨论了影响铜死亡敏感性的因素。从转化医学的角度来看，本综述重点介绍了新兴的纳米医学策略，即通过靶向代谢脆弱性和对抗性机制进行药理学逆转来提高铜死亡敏感性。最后，本综述展望了铜死亡调节在肿瘤学之外更广泛的治疗潜力。这些进展最终可能会重新定义临床范式，为癌症患者实现有意义的生存期延长和生活质量改善带来希望。
Aging changes the lipidome and mitochondrial function in a sex-dependent manner, yet their associations remain poorly understood. Twenty-four younger (7M/17F) and forty-three older (21M/22F) adults underwent blood draws and skeletal muscle biopsies for this cross-sectional investigation. Plasma lipidomic profiling was performed via liquid chromatography-tandem mass spectrometry, while peak mitochondrial O utilization (OXPHOS) and hydrogen peroxide (HO) emission were assessed using high-resolution respirometry. Plasma lipidomic analysis annotated 535 lipid species across 28 different lipid classes. Lipid-age associations were identified in four lipid classes for both sexes with twelve lipid classes demonstrating sex-specific associations, including triglycerides (TG), carnitines (CAR), and fatty acids (FA). For lipid-OXPHOS interactions, the primary lipid class and species associated with higher OXPHOS exclusively in males were ceramides (CER) and dimethyl cholesterol esters (dimethyl-CE), while TG were the primary lipid species associated with impaired OXPHOS in females. For lipid-HO interactions the primary lipid class and species associated with higher HO were methyl desmosteryl esters (methyl-DE), methyl cholesterol esters (methyl-CE), FA and TG in males whereas females exhibited 10 (CE, SM, LPC, dihexosylceramides (Hex2Cer), LPE, PI, HexCer, LPI, CAR, and hexosyl-N-acetylneuraminyl-ceramides (Hex2NeuAcCer)) lipid classes associated exclusively with HO emission. These findings establish novel age- and sex-specific relationships between age-related changes in plasma lipids and skeletal muscle mitochondrial function, revealing distinct lipid signatures for respiration and HO emission in males and females.
伤害感受性疼痛是创伤性和炎症性骨疾病的主要特征。然而，在骨再生过程中伤害感受器是否以及如何积极调节免疫反应仍不清楚。在这里，我们发现中性粒细胞触发的伤害感受性神经长入在骨愈合过程中作为对炎症的负反馈调节发挥作用。一个独特的Il4raCcl2中性粒细胞亚群驱动了损伤后强烈的TRPV1伤害感受性神经长入，反过来通过激活成骨细胞中促消退介质脂氧素A4（LXA4）的产生来消散炎症。机制上，由伤害感受器衍生的降钙素基因相关肽（CGRP）激活的成骨细胞自噬抑制了花生四烯酸5-脂氧合酶（5-LOX）的核转位，从而有利于LXA4的生物合成。此外，在II型糖尿病患者的牙槽骨中，我们发现伤害感受性神经支配减少与自噬减少、炎症增加和骨形成受损相关。通过辛辣饮食或局部施用临床批准的TRPV1激动剂激活伤害感受性神经对糖尿病小鼠的牙槽骨愈合显示出治疗益处。这些结果揭示了骨修复过程中炎症-再生平衡背后关键的神经免疫相互作用，并可能导致炎症性骨疾病的新治疗策略。
微纳工程与可控光学响应的战略整合对于推进实体肿瘤治疗至关重要。我们通过将柔性链铱配合物（IrC8）精确封装在源自肿瘤细胞的巨大质膜囊泡（GPMV）内，构建了一种仿生纳米系统。这种微纳尺度的设计利用了GPMV的内源性结构，以实现卓越的生物相容性并增强同源靶向性，与游离配合物相比，细胞摄取量增加了4.7%。封装的IrC8配合物作为一种高效的光敏剂，表现出强烈的光学响应，其聚集诱导发光增强因子（I/I₀）>10，单线态氧量子产率高（ΦΔ = 0.18）。光激活后，该系统产生活性氧（ROS）的产量增加了18倍，导致强大的光毒性，超过90%的肿瘤细胞发生凋亡。此外，囊泡载体和光敏剂的系统整合引发了级联反应：光动力效应不仅直接根除肿瘤细胞，还触发免疫原性细胞死亡（ICD），导致强大的免疫激活。这种在单个纳米系统中靶向递送、光动力治疗和免疫刺激的协同组合对实体肿瘤显示出显著的协同治疗效果。
基因表达调控在健康和患病大脑中都是一个高度协调的过程，在众多细胞类型中具有独特的模式。在这里，我们对来自50名酒精使用障碍（AUD）患者供体和无AUD对照供体的约175,000个细胞核进行了多组学单核研究，分析了人类中央杏仁核中细胞类型特异性基因表达和染色质可及性。我们识别出了所有主要的中枢神经系统细胞类型和神经元亚型，并发现抑制性神经元尤其受AUD影响。我们发现了大量差异表达基因（DEG），包括GABRA2、GRM8和NCAM1，并表明这些DEG中AUD风险基因显著富集。我们确定了51,431个细胞类型特异性、疾病相关的候选顺式调控元件，包括AUD风险基因CALN1处一组与中间神经元相关的染色质环。转录因子足迹分析确定了AUD全基因组关联研究（GWAS）基因和DEG上游的Kruppel样因子。最后，我们还对AUD GWAS进行了细胞类型特异性精细定位，以确定功能基因组元件内的变异优先级。
CRISPR-Cas13专门靶向RNA。在原核生物中，Cas13在被特定靶RNA激活后会不加区分地切割靶RNA和非靶RNA，但在真核细胞中，附带切割活性一直很有限。在此，我们报告称，当以核糖核蛋白形式递送时，LbuCas13a在人类细胞中表现出强大的附带RNA切割活性，与细胞系无关，并且能靶向外源和内源转录本。核糖核蛋白递送后50分钟内即开始附带RNA切割，导致总RNA谱发生重大改变。作为对附带RNA切割的反应，细胞上调与应激和先天免疫反应相关的基因，最终导致细胞凋亡死亡。这使我们能够将LbuCas13a用作一种灵活且可重复的靶RNA特异性细胞清除工具。最后，通过全RNA测序和纳米孔测序，我们发现LbuCas13a的激活导致细胞质RNA迅速且几乎全面耗竭，并且切割发生在特定核苷酸位置。
在自然语言处理和蛋白质生物学领域取得成功之后，预训练的大型语言模型开始大量出现在基因组学中。这些基因组语言模型（gLMs）基于多样的DNA和RNA序列进行训练，有望在各种下游预测和理解任务中提升性能。在本综述中，我们追溯了gLMs的快速发展历程，分析了当前趋势，并概述了它们在基因组研究中的应用。我们详细研究了gLMs的每个组件，从训练数据整理到架构，并强调了当前模型复杂度不断增加的趋势。我们回顾了主要的基准测试工作，表明没有一个单一模型占据主导地位，并且特定任务的设计和预训练数据通常比一般模型规模或架构更为重要。此外，我们讨论了使gLMs在基因组研究中切实有用的要求。虽然从基因组注释到DNA序列生成等多种应用展示了gLMs的潜力，但它们的使用也凸显了仍未解决的差距和陷阱。本指南旨在使研究人员对gLMs的能力、局限性以及在基因组学中有效使用它们的最佳实践有扎实的理解。
新兴的DNA语言模型提供了强大的工具，以应对准确预测染色质环这一挑战，染色质环是控制三维基因组组织和基因调控的基本结构。在此，我们展示了CLAMP，它利用在广泛的跨物种染色质可及性数据上预训练的深度语言模型。与现有方法相比，CLAMP在预测10个物种、18种蛋白质和24种细胞类型中的特定蛋白质介导的环时表现更优。CLAMP纳入了一种新颖的CoVE解释器，该解释器揭示了上下文相关的基因组特征贡献，从而深入了解驱动预测的特征。CLAMP的预测有效地识别了功能上重要的染色质环和相关的生物学途径。
由于存在高脱靶递送以及血脑屏障（BBB），将诸如mRNA等大型核酸全身性非病毒递送至大脑具有挑战性，血脑屏障是一种细胞屏障，可阻止循环中的大多数核酸进入大脑。可电离脂质纳米颗粒（LNP）是一类很有前景的纳米载体，有助于mRNA的递送，因为其高度模块化的性质能够对LNP配方进行微调以用于靶向递送应用。在这项工作中，我们探讨了LNP配方中可电离脂质化学结构和脂质摩尔比对mRNA递送至大脑以及在大脑中转染的作用。我们利用基于mRNA条形码的高通量体内筛选方法，研究由具有系统变化的可电离脂质结构、可电离脂质的量以及脂质-聚乙二醇（PEG）量制成的大量LNP文库。我们发现具有更长尾部结构和线性胺核心的可电离脂质能够促进mRNA递送至小鼠大脑，并最终鉴定出一种特定的可电离脂质C14-306，与一种FDA批准的基准配方相比，它在促进大脑转染的同时减少了肝脏转染。此外，用C14-306配制的领先LNP能够增加神经元转染并促进大脑中Cre介导的重组。最后，安全性分析表明，领先的LNP不会诱导血脑屏障渗漏、血清炎性细胞因子水平升高或血清肝酶水平升高。总体而言，我们的工作突出了分子条形码在高通量筛选用于递送至大脑的LNP方面的效用，并提出了一些设计原则来指导下一代脑靶向LNP的工程设计。
背景：阿贝西利联合内分泌治疗（ET）两年的治疗方案已被批准用于淋巴结阳性（N+）、高危、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的早期乳腺癌（EBC）患者，并且是指南推荐的治疗方案。本研究评估了符合使用阿贝西利条件的患者（N+高危疾病：N1或伴有微转移的N1（N1mi）加3级或肿瘤大小≥5 cm、N2或N3）在仅接受ET治疗时辅助使用阿贝西利的实际情况以及复发和死亡风险。 材料与方法：这项回顾性分析使用了美国Flatiron Health的数据（2023年1月至2024年6月），以评估符合条件的具有N+高危特征（N+高危）的患者中阿贝西利的使用情况，以及接受或未接受阿贝西利治疗的患者特征。另一项使用Flatiron Health数据子集（2011年1月至2024年6月）的分析比较了具有N+高危特征的患者与仅接受ET治疗的低危特征（非高危）患者的复发风险[无侵袭性疾病生存期（IDFS）]和总生存期（OS），总体情况及按淋巴结亚组进行比较。还描述了早期三阴性乳腺癌（eTNBC）的相关结果以供参考。 结果：在3170例N+高危EBC患者中，60.0%未接受阿贝西利治疗。在符合条件的N1/N1mi肿瘤患者中，69.1%未接受阿贝西利治疗，尽管73.5%的患者患有3级疾病。在结局分析中，N+高危患者（n = 696；70.9%）和eTNBC患者（n = 515；74.3%）的5年IDFS率相似，且低于非高危患者（n = 5654；91.2%）。OS趋势与IDFS一致。N1/N1mi、N2和N3亚组的5年IDFS率分别为75.7%、68.3%和59.6%，OS也有类似趋势。N1/N1mi高危患者的5年复发和死亡风险约为N1/N1mi非高危患者的两倍。 结论：虽然辅助使用阿贝西利已被批准用于N+、高危、HR阳性、HER2阴性的EBC，但符合条件的患者中其使用情况仍不理想，尽管其复发和死亡风险与eTNBC相似且较高。这些数据表明需要开展关于风险识别和实施最佳治疗的教育。
焦海峰和李玉介绍了迁移小体，这是一种在收缩纤维末端或交叉点形成的大型动态囊泡结构，在细胞间通讯和细胞内稳态中发挥作用。
硝基还原酶（NTRase）是一种与缺氧相关的酶，常见于炎症性疾病、心肌缺血和大多数实体瘤等病症中。因此，实时监测其活性对于这些病症的临床诊断至关重要。与荧光成像相比，化学发光（CL）成像不需要外部激发光，因此具有较低的自发荧光和光漂白以及较高的信噪比（SNR）。在此，我们报告了一种近红外（NIR）CL探针，即NTR-TCN-CL，用于选择性和灵敏地检测NTRase。该探针包含一个可被NTRase酶促还原的对硝基苄基触发基团。还原随后释放出CL支架，导致化学激发的启动，在约710 nm处发射CL信号。探针NTR-TCN-CL具有高特异性，检测限为0.083 µg mL，并且成功用于荷4T1肿瘤小鼠的NTRase成像。这些发现证明了NTR-TCN-CL探针在实时评估肿瘤微环境中与肿瘤相关的NTRase活性方面的潜力，并突出了其作为监测缺氧相关生物标志物的非侵入性工具的实用性。
空间多组学技术的快速发展使得能够从同一组织切片中同时获取转录组学、蛋白质组学和表观基因组学信息。然而，不同模态在分布特性、数据维度和噪声水平上存在显著差异，再加上空间信息固有的稀疏性和不完整性，给数据整合和建模带来了重大挑战。近年来，基于深度学习的空间多组学整合算法迅速涌现，为构建统一的潜在表示和实现跨模态融合提供了新方法。在这篇综述中，我们首次系统地总结了现有的空间多组学整合方法，并从两个角度对它们进行分类和比较。我们不仅系统地调查了这些方法所使用的数据集，还强调了它们所支持的关键下游分析任务，并进一步总结了空间多组学整合研究目前面临的主要挑战。此外，我们比较了不同方法的优缺点，以帮助研究人员更有效地选择合适的方法，从而推动空间多组学在揭示组织微环境和疾病过程的多层调控机制方面的应用。
代谢紊乱介导的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）耗竭损害了癌症免疫治疗。源自L-半胱氨酸催化的内源性二氧化硫（SO）调节免疫细胞功能。然而，其在CAR-T细胞耗竭中的作用尚不清楚。在本研究中，我们发现复发的多发性骨髓瘤患者骨髓微环境中积累的SO抑制了CD8 T细胞和CAR-T细胞的浸润，并促进了与功能耗竭一致的转录谱，导致抗肿瘤免疫力受损。肿瘤细胞衍生的SO改变了CAR-T细胞中的线粒体形态并破坏了线粒体膜电位，同时伴有细胞因子分泌受损和细胞毒性功能丧失。机制上，SO增强了动力相关蛋白1（DRP1）与电压依赖性阴离子通道1的相互作用，并通过半胱氨酸607（Cys607）处的DRP1硫醇化作用促进线粒体分裂，导致DRP1 GTP酶活性异常增加，破坏线粒体完整性。CAR-T细胞中Cys607的位点突变消除了DRP1硫醇化作用，恢复了线粒体结构并改善了抗肿瘤免疫力。这些发现定义了CAR-T细胞耗竭中线粒体功能障碍的一种新的氧化还原介导机制，并确定了SO-DRP1轴作为克服CAR-T细胞治疗中代谢耗竭的潜在治疗靶点。
背景：有氧糖酵解重编程发生于肝星状细胞（HSCs）激活过程中，且与肝纤维化的消退相关。胡芦巴碱（TRG）是一种从胡芦巴种子中提取的植物生物碱，具有多种药理作用。 目的：本研究通过调节糖酵解来探究TRG对肝纤维化的肝保护作用及其机制。 方法：在硫代乙酰胺（TAA）诱导的肝纤维化小鼠中检测TRG的抗肝纤维化作用。用转化生长因子-β（TGF-β）或脂多糖（LPS）刺激的人单核细胞白血病细胞株（THP-1）的条件培养基（CM）刺激HSCs或肝星状细胞系LX-2，然后与TRG、根皮素（PHL）、罗格列酮（RGZ）、小干扰RNA（siRNA）葡萄糖转运蛋白1（Glut-1）或含Glut-1的质粒一起孵育。 结果：TRG显著降低了TAA诱导的小鼠血清转氨酶水平、肝脏组织病理学变化、过量胶原沉积、炎症反应和中性粒细胞募集。TAA增加了肝脏中Glut-1、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和糖酵解关键酶的表达，而TRG完全逆转了这种作用。TRG还明显调节Glut-1与HIF-1α的结合，以影响活化HSCs中的糖酵解。TRG可抑制α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素1受体1（IL1R1）和HIF-1α的表达，同时抑制Glut-1，其作用与PHL（Glut-1抑制剂）相同。Glut-1沉默减弱了α-SMA、IL-6、IL1R1和HIF-1α的表达，并增强了TRG对活化LX-2的作用。TRG抑制了由Glut-1过表达引起的LX-2活化，甚至在LX-2与巨噬细胞的相互作用中也得到证实。此外，在体内，与PHL相比，TRG通过抑制Glut-1显示出改善纤维化形成和炎症反应的作用。 结论：TRG可通过抑制细胞外基质（ECM）过度沉积和炎症反应来改善肝纤维化。抑制Glut-1-HIF-1α轴和糖酵解是TRG改善肝脏微环境、进一步对抗肝纤维化的潜在治疗策略。
再生医学处于生物学和材料科学的交叉点，在这个领域，功能性生物材料有望与活组织相互作用、引导修复并恢复功能[...]。
神经力学生物学已成为神经科学与力学生物学交叉领域的一个多学科领域，旨在阐明机械力如何影响神经系统的发育、组织和功能。本综述全面概述了该学科的历史演变、其分子和生物物理基础，以及用于研究它的实验策略。最近的进展揭示了底物硬度、机械信号传导和力转导在神经干细胞增殖、轴突导向、突触形成和神经回路成熟中的关键作用。所有这些影响都起源于分子水平，并扩展到介观尺度。机械转导功能紊乱越来越多地与神经发育障碍和神经退行性疾病有关，凸显了其临床相关性。还强调了关键的未解决问题和未来方向，重点是需要采用综合方法来解读机械力与神经功能之间复杂的相互作用。
背景/目的：海马神经炎症（HNF）是神经退行性疾病的关键病理特征。源自牛奶的外泌体作为具有生物活性的细胞外囊泡，在调节大脑神经炎症反应方面的潜在作用尚未得到充分探索。本研究旨在表征沙漠牛奶外泌体（D-Exo），并研究其在脂多糖（LPS）诱导的HNF小鼠模型和LPS刺激的BV2小胶质细胞中的神经保护和抗神经炎症作用。 方法：从沙漠牛奶和非沙漠牛奶中分离出外泌体（ND-Exo）进行蛋白质组学分析。用外泌体预处理BV2细胞后再用LPS刺激，通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）评估其炎症反应和极化情况。在给Balb/c小鼠注射LPS前28天，通过口服灌胃给予D-Exo或0.9%氯化钠。通过行为测试评估认知功能，用免疫荧光分析小胶质细胞/星形胶质细胞的激活情况。 结果：D-Exo表现出卓越的稳定性和独特的蛋白质组学特征，富含与神经炎症和血脑屏障（BBB）完整性相关的蛋白质，尤其是在腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路中。在体外，D-Exo使LPS刺激的小胶质细胞从M1表型转变为M2表型。在体内，它减轻了HNF和认知能力下降，减少了β淀粉样蛋白（Aβ）和 Tau蛋白沉积，提高了脑源性神经营养因子（BDNF）和微管相关蛋白2（MAP2）水平，并抑制了神经炎症和神经胶质细胞激活。 结论：D-Exo富含特定蛋白质，通过调节小胶质细胞M1/M2极化和AMPK途径减轻神经炎症和认知能力下降，凸显了其预防潜力。
肿瘤细胞与正常组织细胞之间的代谢差异为治疗干预提供了潜在靶点。例如，与正常组织相比，肿瘤细胞对蛋氨酸的依赖性显著更高。然而，由于全身毒性、患者依从性差以及肿瘤靶向性不足，目前限制蛋氨酸的策略临床适用性有限。在本研究中，我们开发了一种工程益生菌，即Met-EcN，它能够在肿瘤微环境中实现对蛋氨酸的靶向消耗。在B16-F10黑色素瘤小鼠模型中，与单独使用抗PD-L1抗体治疗相比，Met-EcN与抗PD-L1抗体联合使用使肿瘤抑制率提高了63%，小鼠存活率提高了50%。此外，这种联合显著增强了T细胞浸润和激活。在MC-38结肠癌模型中，Met-EcN与抗PD-L1抗体联合治疗抑制肿瘤生长达84.6%，导致80%的小鼠肿瘤完全消退。Met-EcN使蛋氨酸水平降低，导致肿瘤细胞内甲基化水平下降，这有助于cGAS蛋白从染色质上解离并激活STING信号通路，从而触发先天免疫反应。本研究为克服肿瘤免疫抗性提供了一种新的治疗方法。
由于再生方法受限和治疗方法欠佳，面神经挤压伤常常导致功能恢复不完全。虽然基于水凝胶的系统已成为生物工程支架中有前景的替代方案，但其治疗潜力仍因生物活性不足和不良炎症条件而受到影响。我们的研究设计了一种光活化的甲基丙烯酰化明胶/透明质酸甲基丙烯酸酯（GelMA/HAMA）复合水凝胶，并掺入了骨髓间充质干细胞衍生的外泌体（BExos），同时对其材料特性进行了全面表征。我们通过涉及骨髓间充质干细胞（BMSCs）和RAW264.7巨噬细胞的体外实验，系统地评估了这种生物材料的再生能力，并辅以在啮齿动物面神经损伤模型中的全面体内评估，包括功能恢复指标、神经生理学测试、组织分析和生物分子谱分析。整合了BExos的水凝胶建立了一个有利的微环境，促进BMSCs向雪旺细胞模拟谱系转分化，同时在神经肌肉功能恢复方面表现出显著改善。与未治疗的组相比，复合水凝胶显示出轴突再生增强、髓鞘再生过程改善，以及氧化损伤显著减少。该生物材料通过调节PI3K/NF-κB/P38信号级联反应，有效地将巨噬细胞分化从M1促炎状态转变为M2抗炎表型，其中 成为该途径中的关键调节元件。机制研究表明，治疗益处源于协同的结构强化与外泌体介导的免疫调节相结合，使这种双作用水凝胶成为面神经修复的创新解决方案。
MZB1（边缘区B细胞和B1细胞特异性蛋白）是一种内质网驻留蛋白，最近因其在免疫调节中的作用而备受关注。作为各种免疫细胞中的关键调节因子，MZB1影响细胞分化、抗体产生和免疫微环境动态等关键过程。尽管在理解方面取得了进展，但MZB1在病理条件下促进免疫稳态和失调的确切机制仍未完全明确。新出现的证据强调了其在肿瘤生物学、炎症反应和自身免疫性疾病中的作用，使MZB1成为一个潜在的治疗靶点。本综述旨在综合目前关于MZB1在不同免疫细胞类型中的功能的研究结果，阐明其与其他免疫调节因子的相互作用，并探讨其对肿瘤微环境和免疫介导疾病的影响。
作为全球普遍存在的致残原因，腰椎间盘突出症以纤维环（AF）的结构破坏为其病理核心。为了解决AF修复中的三个关键瓶颈——微环境失衡（过度炎症/氧化应激）、细胞再生不足（细胞密度低）和机械不稳定——本研究开发了一种由二氧化铈、聚-L-乳酸纤维和海藻酸钠组成的超声响应压电水凝胶支架（CPS凝胶）。其核心机制包括：1）免疫重编程：二氧化铈纳米颗粒发挥双重超氧化物歧化酶/过氧化氢酶模拟催化活性以清除活性氧，抑制NF-κB信号通路，下调IKKα/IκBα磷酸化，从而驱动巨噬细胞向M2表型极化；2）定向细胞再生：PLLA纤维的超声激活压电效应通过ITGβ1/PI3K/AKT/ERK途径促进细胞迁移和增殖，促进胶原蛋白分泌；3）机械重建：海藻酸钠“蛋盒”网络提供生理匹配的压缩模量，实验证实椎间盘压缩刚度得以恢复。本研究采用免疫调节、细胞募集和机械恢复的三重协同策略，为纤维环的结构再生提出了一种有前景的解决方案。
