Department of Biostatistics, School of Public Health, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, 250012, Shandong, China.
Institute for Medical Dataology, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, 250012, Shandong, China.
BMC Med. 2022 Jun 22;20(1):214. doi: 10.1186/s12916-022-02404-2.
The current genome-wide association study (GWAS) of Lewy body dementia (LBD) suffers from low power due to a limited sample size. In addition, the genetic determinants underlying LBD and the shared genetic etiology with Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD) remain poorly understood.
Using the largest GWAS summary statistics of LBD to date (2591 cases and 4027 controls), late-onset AD (86,531 cases and 676,386 controls), and PD (33,674 cases and 449,056 controls), we comprehensively investigated the genetic basis of LBD and shared genetic etiology among LBD, AD, and PD. We first conducted genetic correlation analysis using linkage disequilibrium score regression (LDSC), followed by multi-trait analysis of GWAS (MTAG) and association analysis based on SubSETs (ASSET) to identify the trait-specific SNPs. We then performed SNP-level functional annotation to identify significant genomic risk loci paired with Bayesian fine-mapping and colocalization analysis to identify potential causal variants. Parallel gene-level analysis including GCTA-fastBAT and transcriptome-wide association analysis (TWAS) was implemented to explore novel LBD-associated genes, followed by pathway enrichment analysis to understand underlying biological mechanisms.
Pairwise LDSC analysis found positive genome-wide genetic correlations between LBD and AD (rg = 0.6603, se = 0.2001; P = 0.0010), between LBD and PD (rg = 0.6352, se = 0.1880; P = 0.0007), and between AD and PD (rg = 0.2136, se = 0.0860; P = 0.0130). We identified 13 significant loci for LBD, including 5 previously reported loci (1q22, 2q14.3, 4p16.3, 4q22.1, and 19q13.32) and 8 novel biologically plausible genetic associations (5q12.1, 5q33.3, 6p21.1, 8p23.1, 8p21.1, 16p11.2, 17p12, and 17q21.31), among which APOC1 (19q13.32), SNCA (4q22.1), TMEM175 (4p16.3), CLU (8p21.1), MAPT (17q21.31), and FBXL19 (16p11.2) were also validated by gene-level analysis. Pathway enrichment analysis of 40 common genes identified by GCTA-fastBAT and TWAS implicated significant role of neurofibrillary tangle assembly (GO:1902988, adjusted P = 1.55 × 10).
Our findings provide novel insights into the genetic determinants of LBD and the shared genetic etiology and biological mechanisms of LBD, AD, and PD, which could benefit the understanding of the co-pathology as well as the potential treatment of these diseases simultaneously.
目前针对路易体痴呆症（LBD）的全基因组关联研究（GWAS）由于样本量有限，其效力较低。此外，LBD 的遗传决定因素以及与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的共同遗传病因仍知之甚少。
我们使用迄今为止最大的 LBD GWAS 汇总统计数据（2591 例病例和 4027 例对照）、迟发性 AD（86531 例病例和 676386 例对照）和 PD（33674 例病例和 449056 例对照），全面研究了 LBD 的遗传基础以及 LBD、AD 和 PD 之间的共同遗传病因。我们首先使用连锁不平衡评分回归（LDSC）进行遗传相关性分析，然后进行多性状 GWAS 分析（MTAG）和基于 SubSETs 的关联分析（ASSET），以识别特定性状的 SNP。然后，我们进行 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。我们还实施了 SNP 级别的功能注释，以识别与贝叶斯精细映射和共定位分析配对的显著基因组风险位点，以识别潜在的因果变异。
我们的研究结果为 LBD 的遗传决定因素以及 LBD、AD 和 PD 的共同遗传病因和生物学机制提供了新的见解，这可能有助于理解这些疾病的共同发病机制，并同时为潜在的治疗方法提供依据。
