法国肌萎缩侧索硬化症人群中泛素途径基因的研究：重点是编码 E3 连接酶 NEDL1。

Study of Ubiquitin Pathway Genes in a French Population with Amyotrophic Lateral Sclerosis: Focus on Encoding the E3 Ligase NEDL1.

机构信息

UMR 1253 iBrain, Université de Tours, Inserm, 10 Boulevard Tonnellé, 37032 Tours, France.

Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHU de Tours, 2 Boulevard Tonnellé, 37044 Tours, France.

出版信息

Int J Mol Sci. 2023 Jan 9;24(2):1268. doi: 10.3390/ijms24021268.

DOI:10.3390/ijms24021268

PMID:36674783

原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9867363/

Abstract

The ubiquitin pathway, one of the main actors regulating cell signaling processes and cellular protein homeostasis, is directly involved in the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). We first analyzed, by a next-generation sequencing (NGS) strategy, a series of genes of the ubiquitin pathway in two cohorts of familial and sporadic ALS patients comprising 176 ALS patients. We identified several pathogenic variants in different genes of this ubiquitin pathway already described in ALS, such as , and . Other variants of interest were discovered in new genes studied in this disease, in particular in the gene. We have shown that the HECT E3 ligase called NEDL1, encoded by the gene, is expressed in neurons, mainly in their somas. Its overexpression is associated with increased cell death in vitro and, very interestingly, with the cytoplasmic mislocalization of TDP-43, a major protein involved in ALS. These results give new support for the role of the ubiquitin pathway in ALS, and suggest further studies of the gene and its protein NEDL1 in the pathophysiology of ALS.

摘要

泛素途径是调节细胞信号转导过程和细胞内蛋白质动态平衡的主要因素之一，直接参与肌萎缩侧索硬化症（ALS）的病理生理学。我们首先通过下一代测序（NGS）策略分析了包含 176 名 ALS 患者的两个家族性和散发性 ALS 患者队列中的泛素途径的一系列基因。我们在这个泛素途径的不同基因中发现了几个已经在 ALS 中描述的致病性变异，如、和。在这个疾病中研究的新基因中发现了其他感兴趣的变体，特别是在基因中。我们已经表明，由基因编码的 HECT E3 连接酶 NEDL1 在神经元中表达，主要在其胞体中表达。其过表达与体外细胞死亡增加有关，非常有趣的是，与 TDP-43 的细胞质定位错误有关，TDP-43 是一种主要参与 ALS 的蛋白质。这些结果为泛素途径在 ALS 中的作用提供了新的支持，并表明进一步研究 ALS 的基因及其蛋白 NEDL1 在 ALS 的病理生理学中的作用。