Neurology, University Clinic, University of Ulm, Ulm, Germany.
Institute of Experimental Cancer Research, Medical Faculty, University of Ulm, Ulm, Germany.
Front Immunol. 2023 Jul 21;14:1193507. doi: 10.3389/fimmu.2023.1193507. eCollection 2023.
Dysregulation of the immune system in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) includes changes in T-cells composition and infiltration of T cells in the brain and spinal cord. Recent studies have shown that cytotoxic T cells can directly induce motor neuron death in a mouse model of ALS and that T cells from ALS patients are cytotoxic to iPSC-derived motor neurons from ALS patients. Furthermore, a clonal expansion to unknown epitope(s) was recently found in familial ALS and increased peripheral and intrathecal activation of cytotoxic CD8 T cells in sporadic ALS.
Here, we show an increased activation of peripheral T cells from patients with sporadic ALS by IL-2 treatment, suggesting an increase of antigen-experienced T cells in ALS blood. However, a putative antigen for T-cell activation in ALS has not yet been identified. Therefore, we investigated if peptides derived from TDP-43, a key protein in ALS pathogenesis, can act as epitopes for antigen-mediated activation of human T cells by ELISPOT and flow cytometry. We found that TDP-43 peptides induced only a weak MHCI or MHCII-restricted activation of both naïve and antigen-experienced T cells from healthy controls and ALS patients. Interestingly, we found less activation in T cells from ALS patients to TDP-43 and control stimuli. Furthermore, we found no change in the levels of naturally occurring auto-antibodies against full-length TDP-43 in ALS.
Our data suggests a general increase in antigen-experienced T cells in ALS blood, measured by culture with IL-2 for 14 days. Furthermore, it suggests that TDP-43 is a weak autoantigen.
肌萎缩侧索硬化症（ALS）的免疫系统失调包括 T 细胞组成的变化和 T 细胞在大脑和脊髓中的浸润。最近的研究表明，细胞毒性 T 细胞可在 ALS 的小鼠模型中直接诱导运动神经元死亡，并且 ALS 患者的 T 细胞对来自 ALS 患者的 iPSC 衍生的运动神经元具有细胞毒性。此外，最近在家族性 ALS 中发现了针对未知表位的克隆扩增，并增加了散发性 ALS 中周围和鞘内细胞毒性 CD8 T 细胞的激活。
在这里，我们通过 IL-2 治疗显示出来自散发性 ALS 患者的外周 T 细胞的激活增加，这表明 ALS 血液中抗原经验丰富的 T 细胞增加。然而，尚未确定 ALS 中 T 细胞激活的潜在抗原。因此，我们研究了 TDP-43 是否可以作为 ALS 中 T 细胞激活的表位，TDP-43 是 ALS 发病机制中的关键蛋白。通过 ELISPOT 和流式细胞术发现，TDP-43 肽仅诱导来自健康对照者和 ALS 患者的幼稚和抗原经验丰富的 T 细胞的微弱 MHCI 或 MHCII 限制激活。有趣的是，我们发现 ALS 患者的 T 细胞对 TDP-43 和对照刺激的激活减少。此外，我们在 ALS 患者中未发现针对全长 TDP-43 的天然存在的自身抗体水平发生变化。
我们的数据表明，通过用 IL-2 培养 14 天来测量，ALS 血液中的抗原经验丰富的 T 细胞普遍增加。此外，它表明 TDP-43 是一种弱的自身抗原。
