Institute for Cancer Genetics, Columbia University, New York, New York, USA.
Nat Med. 2012 Feb 26;18(3):436-40. doi: 10.1038/nm.2610.
The TLX1 and TLX3 transcription factor oncogenes have a key role in the pathogenesis of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Here we used reverse engineering of global transcriptional networks to decipher the oncogenic regulatory circuit controlled by TLX1 and TLX3. This systems biology analysis defined T cell leukemia homeobox 1 (TLX1) and TLX3 as master regulators of an oncogenic transcriptional circuit governing T-ALL. Notably, a network structure analysis of this hierarchical network identified RUNX1 as a key mediator of the T-ALL induced by TLX1 and TLX3 and predicted a tumor-suppressor role for RUNX1 in T cell transformation. Consistent with these results, we identified recurrent somatic loss-of-function mutations in RUNX1 in human T-ALL. Overall, these results place TLX1 and TLX3 at the top of an oncogenic transcriptional network controlling leukemia development, show the power of network analyses to identify key elements in the regulatory circuits governing human cancer and identify RUNX1 as a tumor-suppressor gene in T-ALL.
TLX1 和 TLX3 转录因子癌基因在 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的发病机制中起关键作用。在这里，我们使用全球转录网络的反向工程来破译 TLX1 和 TLX3 控制的致癌调节回路。这项系统生物学分析将 T 细胞白血病同源盒 1（TLX1）和 TLX3 定义为控制 T-ALL 的致癌转录回路的主调节因子。值得注意的是，对这个分层网络的网络结构分析将 RUNX1 鉴定为 TLX1 和 TLX3 诱导的 T-ALL 的关键介质，并预测 RUNX1 在 T 细胞转化中的肿瘤抑制作用。与这些结果一致，我们在人类 T-ALL 中鉴定出 RUNX1 的复发性体细胞功能丧失突变。总的来说，这些结果将 TLX1 和 TLX3 置于控制白血病发生的致癌转录网络的顶端，展示了网络分析在识别调控人类癌症的调节回路中的关键因素方面的强大功能，并将 RUNX1 鉴定为 T-ALL 中的肿瘤抑制基因。
